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低密度脂蛋白受体相关蛋白1与阿尔茨海默病

2020-11-09 1323 上传者：管理员

关键词：
淀粉样β肽类
神经原纤维缠结
脂蛋白受体相关蛋白1
阿尔茨海默病
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阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄高度相关的慢性进行性神经退行性疾病,常见于65岁以上中老年人群,据统计,2019年全球已有超过5000万人群罹患AD,并且每年正以惊人的速率增长,预计21世纪中叶AD患者将超过1.52亿[1,2]。从AD发现至今,人们为究其病因进行过大量研究,发现其主要的病理学标志是神经原纤维缠结(NFT)、β淀粉样蛋白(Aβ)聚集以及神经元损伤[3]。此外,家族遗传病史、脑部外伤和高胆固醇血症等慢性疾病也会增加AD发病风险,但其发病机制至今尚未明朗。近年来,越来越多的研究发现,低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)1与AD发病有关。

1、LRP1的结构和分布及生理功能

LRP1的基本结构主要由胞浆区、跨膜区和胞外区三部分组成。胞浆区的结构末端包含2段复制的Tyr-X-Pro-Asn序列(NPXY),包含100个氨基酸,可以和细胞质中的部分受体结合;跨膜区包含25个氨基酸,胞浆区和和跨膜区共同构成大小约85000分子量的轻链段(α链)。大小515000分子量的重链段(β链)位于胞外区,又分为A、B、C3个区域,其中A区包含6段重复的22个表皮细胞生长因子序列,B区是由酪氨酸-色氨酸-苏氨酸-天冬氨酸重复序列组成Tyr-Trp-Thr-Asp结构,C区结构末端携带的羧基负电荷决定LRP1容易结合正电荷离子,β链以非共价键的形式与α链连接。LRP1基因在体内的分布十分广泛,在大脑、肝脏等器官中均有表达,其中以肝脏中含量较高[4]。该基因在遗传学上具有高度保守性,并且所富含的半胱氨酸残基大都聚集于其分子结构的保守区域内,因此人和动物的LRP1基因序列具有高度同源性。LRP1能识别至少40种不同类型的配体,它拥有4个能与Aβ、tau蛋白等配体相结合的片段,4个片段均位于β链且相互间被A、B2个区域所间隔[5]。LRP1作为一种多功能的内吞型受体,还能识别包括载脂蛋白(apolipoprotein,apo)E、淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)、α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin,A2M)和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)等在内的≥40种不同类型的配体。且LRP1还可帮助大脑胆固醇转运,促进神经元凋亡。

2、LRP与Aβ的转运和清除

Aβ是由APP肽链经过蛋白酶裂解产生,是AD发病过程的关键分子。在大脑神经元中的LRP1处于高表达水平,它可以与Aβ结合,帮助神经元细胞,星型胶质细胞和平滑肌细胞摄取周围的Aβ,然后通过细胞内的溶酶体将其降解;而不断涌入溶酶体的Aβ在超出其最大降解能力后,会逐渐沉积引发细胞毒性,损伤神经系统[6]。与此同时,LRP1还可以与P-糖蛋白协同运载大脑内外Aβ透过血脑屏障,维持大脑内外的Aβ稳态[7]。脑外Aβ可以在LRP1的协助下被肝脏吸收,随后被蛋白酶水解[8]。LRP1表达与年龄负相关,年龄增长会抑制肝脏内LRP1的表达,而血浆Aβ则随年龄增长不断增加,因此肝脏内LRP1的表达下降,会导致其对血浆Aβ的摄取减少,促使Aβ向大脑转运,增加脑内Aβ含量,当Aβ含量超出大脑正常清除能力,其会逐渐堆积形成淀粉样斑块,而老年斑的形成是AD发病主要的早期病理特征之一。

LRP通路可能通过介导Aβ的清除以调节AD的易感性,而LRP1除了可以调节Aβ的清除以外,它结构中的NPXY基序还可以与APP形成功能联系,触发Aβ的产生,因此,当LRP1敲除后,Aβ的产生和清除率均有所下降,但由于LRP1介导Aβ产生过程的不可控因素较多,因此,大多研究集中于LRP1介导的Aβ清除过程[9]。LRP1除了作为大脑清除Aβ的重要膜蛋白外,同时也是血浆Aβ的主要结合蛋白,它可以介导血浆中70%～90%的循环Aβ在肝脏、肾脏和脾脏等外周器官的降解,且已有研究表明,LRP1的表达上调会逆转APP/早老素1转基因动物模型的行为缺陷和大脑病理变化[10]。此外,LRP1也是tau蛋白吸收和传播的主要调节因子。tau蛋白过度磷酸化会导致NFT,它拥有2个可以与LRP1结合的片段:1个是氨基酸244-372(微管结合区),另一个是氨基酸1-243(N末端)或氨基酸373-441(C末端),研究表明,LRP1基因敲除会显著降低神经细胞对tau的摄取和神经元间的tau传播[11]。

3、LRP1与AD发病的多重相关性

3.1LRP1基因多态性与AD

人LRP1基因定位于第12号染色体(12q13-14),临床研究发现,在人体内有3种可能与AD相关的LRP1基因多态性,分别是:(1)位于5号外显子的A216V多态性,人群中V216基因型与AD发病呈负相关。(2)位于5′端由4个核苷酸TTTC组成的重复序列基因多态性,包含83-bp、87-bp、91-bp、95-bp4种等位基因,在不受年龄、性别和apoE的影响下,人群中等位基因87-bp和91-bp与AD发病相关[12]。(3)位于3号外显子的C766T多态性。大量研究集中报道LRP1基因的C766T多态性与AD的相关性,流行病学研究表明,人群中C等位基因与CC基因型可能是AD发病的风险因素[13]。

3.2LRP1与A2M

A2M是AD发病的风险因素之一,同时也是LRP1的特异性配体。据报道,LRP1可以和A2M受体(A2MR)特异性结合形成A2MR/LRP1复合物受体,这种复合物受体协助细胞吞噬各种蛋白[14]。A2MR/LRP1复合物可以增强转化因子诱导平滑肌细胞生长反应,促进平滑肌细胞对Aβ的吸收,防止Aβ肽链聚集成斑。对A2MR/LRP1复合物进行检测时发现,在AD大脑星型胶质细胞、小胶质细胞和老年性斑块中发生强烈的非免疫性反应。此外,该复合物还可以帮助清除t-PA聚集体。

3.3LRP1与大脑神经炎症

神经炎症的特点是小胶质细胞的激活和中枢神经系统细胞因子及趋化因子水平的增加。研究发现,小鼠大脑小胶质细胞中的LRP1转录子拥有较高的表达水平,LRP1可以调节c-Jun氨基末端激酶(JNK)和NF-κB信号通路抑制小胶质被激活。NF-κB信号通路是参与炎性反应的重要通路,与JNK相互作用共同调节炎症基因的表达[15]。研究表明,在AD患者大脑内,JNK和NF-κB主要分布于Aβ斑块附近的神经元和胶质细胞中。Yang等[16]发现,在LRP1敲除的小胶质细胞中,JNK和NF-κB的磷酸化水平显著升高,而且LRP1的缺失会导致神经元胶质激活和促炎因子生成,下调巨噬细胞中的抗炎标志物,增加巨噬细胞对促炎性因子的敏感性。LRP1通过与巨噬细胞中的γ干扰素结合,在脂多糖等促炎症因素存在的条件下依然可以抑制炎性因子表达[17]。此外,LRP1还可以通过调节与炎症有关的蛋白酶和生长因子的代谢影响AD发病。

3.4LRP1与大脑胆固醇代谢

越来越多的证据已经表明,胆固醇和甘油三酯等脑脂代谢的异常是AD等神经退行性疾病的风险因素[18]。胆固醇是神经细胞膜和髓鞘的重要组成成分,对突触和神经元的结构及功能完整性有非常重要的作用。随着年龄增长,神经元自主合成胆固醇的能力不断降低,需要从周围摄取胆固醇以维持突触功能完整,而神经元中LRP1作为apoE的主要受体之一,其最重要的功能之一便是协助apoE调节大脑胆固醇的转运和代谢[19]。ActisDato等[20]报道,LRP1参与apoA-Ⅴ的内吞作用,以此降低脂肪细胞对甘油三脂的吸收,它还可以抑制细胞死亡活化因子和脂滴包被蛋白等脂质相关蛋白的表达,帮助脂肪细胞的分解和能量消耗。研究表明,在LRP1敲除小鼠的巨噬细胞中,总胆固醇水平明显低于正常小鼠[21]。ElAsmar等[22]报道,LRP1可以通过细胞内、外2条途径调控细胞胆固醇水平:(1)LRP1的β链可以通过介导转化生长因子β诱导的脂质蛋白Wnt5a的表达增加,促进胆固醇向胞外转运;(2)LRP1胞内NPXY重复序列可以结合细胞外信号调节激酶2,促进腺苷三磷酸结合盒转运体1和中性胆固醇水解酶1表达,共同调节胆固醇的吸收。

3.5LRP1与神经元凋亡

神经元凋亡是AD的重要病理特征之一。神经元凋亡主要由外源性和内源性2条途径触发:内源性途径主要是中心凋亡信号BH3的激活导致一系列凋亡因子的表达发生变化;外源性途径是由于活性氧和钙离子等物质的大量积累引发的细胞氧化应激,此外,TNF家族也可以刺激细胞触发凋亡[23,24]。结构决定了LRP1可以与钙离子等多种凋亡诱导因子结合参与凋亡过程,Yang等[25]证明,LRP1可以抑制TNF-α诱导的凋亡过程。在某些外部刺激下,如艾滋病病毒会促使LRP1与突触后密度蛋白95、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和神经元一氧化氮合酶形成大分子复合物,促使神经元和星型胶质细胞凋亡。相反,受体相关蛋白RAP则会抑制LRP1以防止小胶质细胞死亡。此外,LRP1可以协助t-PA保护巨噬细胞免受促凋亡因子的影响[26]。尽管目前少有研究表明LRP1与大脑神经元凋亡存在直接联系,但LRP1作为多种凋亡因子的结合配体,与神经元凋亡密不可分。

4、LRP1与AD药物治疗的关系

AD是一种由环境因素和遗传因素共同决定的发病机制极为复杂的疾病,关于AD发病机制存在很多假说,其中胆碱能受体假说构成了目前AD主要治疗药物研发的理论基础。目前被国际认可用于治疗AD的药物主要是非竞争性NMDA受体拮抗药和乙酰胆碱酯酶抑制药。体外实验证明,卡巴拉汀和多奈哌齐可以将APP处理过程转化为α-分泌酶途径进行降解,以此减少Aβ肽的生成;多奈哌齐还可以下调NMDA受体,增加海马区胰岛素生长因子,阻断NF-κB通路抑制小胶质细胞激活,以此发挥神经保护作用;加兰他敏则可以通过诱导钙离子进入小胶质细胞增强吞噬作用。值得关注的是,LRP1不仅是参与大脑内外Aβ消除的关键因子,还可以与NMDA形成复合物,是钙离子和胰岛素生长因子的配体,可以抑制NF-κB通路的磷酸化和促炎因子的表达,从而抑制神经炎症的发生,降低AD的风险[16]。此外,5种抗AD药物均能显著提高LRP1的表达水平,其中尤以卡巴拉汀作用最为明显[7]。由此看来,LRP1在参与AD的药物治疗过程中发挥着重要作用,与抗AD药物的关系值得进一步研究。

5、结语和展望

综上所述,LRP1可以通过多种方式直接或间接参与AD发病过程。然而,目前的研究结果大都局限于动物实验和细胞实验,缺乏大量的临床数据支持。在已有研究报道LRP1与AD治疗药物具有相关性的基础上,下一步应该多利用临床人体组织样本,深入研究LRP1在参与治疗包括AD在内等多种神经退行性疾病的过程中发挥的作用;此外,由于AD与年龄,性别等因素有关,通过进一步研究揭示LRP1在不同阶段的表达水平,可以为AD的靶向治疗提供理论基础。

杨滔,秦琳,谭道鹏,吴迪,何芋岐.低密度脂蛋白受体相关蛋白1与阿尔茨海默病[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(11):1227-1229.