神经丝轻链在肌萎缩侧索硬化的诊断中的价值

2021-02-05 333 上传者：管理员

关键词：
早期诊断
细胞骨架
肌萎缩侧索硬化
脑脊髓液
药物疗法
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肌萎缩侧索硬化症(ALS)早期诊断困难,尚无有效的生物标志物以协助疾病的早期诊断、判断疾病的进展、评估预后及药物治疗反应。理想的生物标志物在患者中表达水平更高,在整个疾病过程中将保持稳定的水平,可反映疾病的治疗效果及病情的恶化,并将反映神经功能下降的速度和疾病的病程。神经丝参与神经细胞的生长、稳定和极化,促进轴突运输[1]。根据其亚基的分子质量,神经丝分为神经丝轻链(NF-L)、神经丝中间链和神经丝重链。生理老化与血液和脑脊液中性神经丝水平增加有关,可能与脑脊液减少、缓慢进行的结构损害及神经丝转换的代谢改变有关[2]。神经退行性疾病如ALS中亦发现高水平神经丝[3]。神经丝轴突运输的下降及其随后在细胞体中的聚集改变,尤其在轴突附近细胞体中的聚集可能引起ALS中运动神经元的死亡,推测神经丝在神经变性中发挥作用。越来越多的证据表明,NF-L是轴突损伤的非特异性标志物,据报道,与其他神经退行性疾病或模拟疾病相比,ALS患者脑脊液和血液中NF-L水平更高[4]。生物体液中的NF-L升高是ALS中伴随神经变性的第一个可检测到的事件。然而,它们对运动神经元病的特异性较低,在其他神经退行性疾病中水平亦增加。而血浆/血清NF-L还可被用作预后和药效学生物标志物。本综述将对NF-L在ALS中的诊断及预后的作用进行阐述。

1、检测方法

第1代和第2代神经丝检测方法为免疫印迹法和酶联免疫吸附法[5]。目前,多数研究采用第3代检测方法(电化学发光法)及第4代检测方法(单分子阵列)[6,7]。新的检测方法采用NF-L同样的抗体,特别是第4代单分子阵列法可以检测超低浓度NF-L,能够精确、灵敏地定量检测脑脊液和血液中的NF-L,还可以检测出健康对照组、甚至纵向研究中微小的变化,这将有助于评估治疗反应。

2、NF-L的诊断价值

NF-L是分子量最低的亚基,在轴突中含量最丰富。在轴突变性后可在生物流体中被迅速检测到。ALS患者的脑脊液中神经丝是健康对照组的5～10倍。由于直接接触大脑和脊髓中的退化的运动神经元,脑脊液中神经丝高浓度比血液高10倍。ALS患者的NF-L水平不仅在脑脊液中升高,而且在血清或血浆中也升高[8,9,10]。Lu等采用健康人作对照的结果发现,ALS患者的所有生物样本中的NF-L水平更高,具有高敏感性和特异性。Tortelli等发现,ALS患者脑脊液中NF-L水平升高,临界值为1981ng/L时的敏感性为78.4%,特异性为72.5%。Steinacker等[11]的前瞻性研究中发现,脑脊液NF-L临界值为2200ng/L在区分运动神经元病和其他疾病方面显示了较高的预测价值。Benatar等[9]的研究发现,NF-L是较敏感的指标,在疾病早期诊断中具有很高的价值。几乎所有对ALS患者进行脑脊液和血液的研究都显示,脑脊液和血液中的神经丝浓度之间存在很高的相关性,但与血液指标比较,脑脊液的诊断性能更好。但在Rossir等[3]的研究结果发现,ALS患者脑脊液NF-L水平较非炎性神经系统疾病和急性/亚急性炎性疾病及肿瘤患者升高,仅在第1组中达到统计学显著水平。这些发现表明,当将ALS患者与急性/亚急性神经元和轴突损伤升高的疾病进行比较时,神经丝作为诊断生物标志物的可靠性是有限的。此外,部分研究探讨了其在区分不同ALS表型中的作用,Gaiani等[12]将脑脊液NF-L与运动神经元病的亚型相关联,发现与进行性肌萎缩(PMA)和连枷臂或腿综合征患者相比,非典型ALS、进行性延髓麻痹和上运动神经元受累为主型患者的NF-L水平更高,结果表明,其NF-L可能有提示疾病亚型的作用。总之,血液和脑脊液NF-L可以准确地区分ALS与其他神经系统疾病,它在诊断运动神经元病时具有较高的敏感性,能够早期从模拟疾病中识别ALS患者,然而,其在其他神经系统疾病中水平亦增高,提示NF-L是轴突损伤的非特异性指标,因此其潜在的诊断作用应辅以其他神经功能评估指标。

3、NF-L的预后评估价值

改良版的ALS功能评估量表是评估疾病的严重程度的量表,多个研究表明,NF-L水平与改良版的ALS功能评估量表分值呈正相关,提示NF-L水平可反映疾病的严重程度。通过Cox回归模型分析发现,NF-L是独立于其他因素之外的预后预测因素,血清及脑脊液NF-L可以预测患者的生存情况。几项横断面研究提示,神经丝水平与生存呈负相关,高基线血清/血浆NF-L水平患者是ALS不利的预后因素。在ALS患者中,生存期长的患者具有较低的NF-L水平,而高NF-L水平患者具有较快的疾病进展率。Xu等[13]对到2016年为止的ALS的神经丝数据进行了系统综述,结果提示,与其他疾病进行比较,NF-L作为预测ALS生存期生物标志物是有价值的。近期的验证研究提示,NF-L在病程中稳定,可作为纵向检测的指标及潜在的药物动力学指标[14,15]。且其对运动神经元病患者不同的亚型疾病进展及预后具有很大的异质性,而原发性侧索硬化症通常进展缓慢,研究表明,原发性侧索硬化患者NF-L水平增高,但其增高的程度较轻微[11,16]。然而,NF-L并不是总能反映不同亚型疾病疾病进展率,对于球部起病的患者,尚不能用NF-L来预测。此外,伴有认知功能障碍的ALS患者通常具有较差的预后,但是该结果尚需进一步的研究来证实。疾病进展率是评估从发病开始时至评估时ALS疾病进展程度的指标,多数的研究提示,NF-L与疾病进展率具有很好的相关性。全面进展时间是指脊髓或者球部单独受累发展至同时受累的时间,通常代表疾病早期进展的情况,研究表明,脑脊液NF-L是全面进展时间的标志物[17]。提示其可评估早期的疾病进展情况。此外,NF-L水平还与ALS和ALS进展影响的身体部位的数目有关,反映了运动神经元变性的范围和速度。迄今为止,短时间内进行了大量关于NF-L研究,可以看出ALS研究者对NF-L具有很高的期望值,强化了NF-L在ALS疾病进展的生物标志物可能性。

4、前景和展望

ALS是一组高度异质性的疾病,多个基因及环境因素均可能在发病中发挥作用,这种广泛存在的异质性对疾病的诊断和治疗提出很大的挑战。对神经丝的研究证实,NF-L是神经丝损伤的分子标志之一,在ALS患者中提示轴突损害,虽不是ALS患者特异性标志物,但对ALS诊断及预后评估有潜在价值,是当前最具前景的标志物,目前有学者推荐,其是可纳入疾病的诊断标准的生物标志物之一。由于方法学的不一致,各实验室检测条件不同等因素,其检测正常值的范围差异较大,因此,NF-L在应用至临床前,尚需进行多中心的临床研究来验证。而NF-L水平对疾病的分层及其在监测疾病治疗效果方面,也需要进一步的研究证实。

拱忠影,程焱.神经丝轻链在肌萎缩侧索硬化的诊断及预后中的价值[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(02):223-224.