视神经脊髓炎(Neuromyelitisoptica,NMO)是一种由体液免疫介导的主要累及视神经及脊髓的中枢神经系统炎性疾病，由Devic及其同事于1894年首次报道[1],其具有较高致残率、复发率，是导致青壮年非创伤性神经功能缺损的首要原因这一。最初认为，NMO是多发性硬化(Multiplesclerosis,MS)的一种临床变异型，局限于视神经及脊髓的单相病程，但随着相关研究的不断深入及病例报道的逐渐增加，延髓、脑室周围、下丘脑、胼胝体等颅内部位也可有病灶，甚至出现神经系统以外的临床症状。直到2004年具有高度诊断特异性的水通道蛋白-4(Aquaporin-4,AQP4)抗体即NMO-IgG的发现，使其得以区别于多发性硬化，被认为是一种独立的疾病[2],并于2006年修改了NMO诊断标准[3],且于2007年提出了视神经脊髓炎谱系疾病(Neuromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSDs)的概念[4],最终在2015年经过NMO诊断国际专家组(InternationalpanelforNMOdiagnosis,IPND)的努力，达成了NMOSDs的国际诊断共识，并根据抗体检测分为AQP4-IgG阳性组与AQP4-IgG阴性组[5]。

1、对象与方法

1.1研究对象

纳入2018年6月-2019年12月入住本院神经内科并诊断为视神经脊髓炎谱系疾病的56例患者，所有患者均符合Wingerchuk2015年诊断标准[5]且均知情并自愿参加临床观察及随访。

1.2观察内容

收集并记录所有患者的病例资料，包括一般人口学特征、临床表现、实验室检查、影像学表现、治疗方案及预后等。部分患者完善腰椎穿刺行脑脊液特异性抗体AQP4-IgG及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(Myelinoligodendrocyteglycoprotein,MOG)抗体检测。

1.3统计学处理

采用SPSS26.0软件。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x¯±s)表示，2组比较采用两独立样本的t检验；计数资料以例数(n)或百分率(%)表示，2组比较采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料比较

共纳入NMOSDs患者56例，其中男5例(8.9%),女51例(91.1%),男∶女=1∶10.2,首次发病年龄20～77(48.36±14.52)岁，男性平均年龄(50.0±21.97)岁，女性平均年龄(48.2±13.9)岁，男性、女性的年龄比较无明显差异(P>0.05)。初发19例(33.9%),复发37例(66.1%),其中43.2%(16/37)患者为多次复发(发作次数≥3次)。73.2%(41/56)患者在1～2周内初次起病或复发，表现为急性-亚急性起病。

2.2临床表现

21.4%(12/56)患者仅以急性视神经炎为首发症状，多表现为视物模糊、突发视力下降、眼球胀痛或转动痛等症状。62.5%(35/56)患者以急性脊髓炎症状起病，主要表现为颜面部及肢体感觉异常、运动障碍、大小便障碍、胸腰腹部束带感等，其中3例视神经和脊髓同时受累。16.1%(9/56)患者以延髓最后区综合征形式起病，多表现为顽固性呃逆、呕吐等，其中4例合并脊髓病变，3例仅表现为最后区综合征，2例合并视神经及脊髓病变。按有无延髓最后区综合征受累分为2组，且2组性别、发病年龄、初发/复发比例、临床症状包括视神经炎及脊髓炎、脑脊液AQP4抗体阳性率等方面均无明显差异(P>0.05)(表1)。7例合并其他自身免疫性疾病(如干燥综合征、系统性红斑狼疮等);3例病变出现持续进展并引起严重呼吸困难；3例因反复呕吐多次就诊于消化内科；2例因尿潴留初诊于泌尿外科。

表1有或无最后区损害的NMOSDs患者临床特征比较

2.3辅助检查

2.3.1实验室检查

56例NMOSDs患者中30例(53.6%)行脑脊液及血清特异性抗体AQP4-IgG及MOG-IgG检测，其中22例脑脊液AQP4-IgG抗体阳性，2例MOG-IgG抗体阳性，17例血清AQP4-IgG阳性。

2.3.2影像学检查

43例患者行脊髓磁共振成像(Magneticresonanceimaging,MRI)检查，其中65.1%(28/43)患者表现为脊髓长节段病灶(≥3个垂直椎体节段),30.2%患者颈胸合并受累(13/43),25.6%(11/43)患者颈髓延髓合并受累，20.9%患者胸腰合并受累(9/43),20.9%患者单纯颈髓损害(9/43),14.0%(6/43)患者出现脊髓全程即颈胸腰同时受累。28.3%(13/46)患者出现颅内病灶，主要包括丘脑、胼胝体、侧脑室、大脑半球(多在深部白质内)等部位。9例患者视觉诱发电位检查异常，表现为潜伏期延长、峰时延迟、振幅下降。

2.4治疗方案及预后

几乎所有患者在急性发作期均采用大剂量激素冲击治疗后逐渐减量至口服剂量维持治疗，其中41例(73.2%)患者在单独激素治疗后临床症状得到明显缓解。除长期口服小剂量激素外，23例(41.1%)患者在疾病缓解期为减少或预防复发联合使用免疫抑制剂治疗，其中硫唑嘌呤12例、他克莫司9例、利妥昔单抗2例。3例危重患者出现病情持续进展，引起呼吸衰竭而行气管插管或切开，加用丙种免疫球蛋白静滴，2例好转出院，1例自动出院后随访死亡。32例(57.1%)患者遗留不同程度后遗症，主要为视力下降至失明、感觉或运动障碍等。

3、讨论

有研究表明女性比男性更易发生NMOSDs,比例可达1∶9,这与本研究中男女比例(1∶10.2)大致相同，多以中青年为主，平均发病年龄为39岁，复发率高达80%～90%,少部分患者在短时间内多次复发，最终死于呼吸衰竭等严重并发症[6]。NMOSDs的临床表现复杂多样，2015年修订后的诊断标准主要包含视神经炎、急性脊髓炎、最后区综合征、急性间脑、脑干及大脑综合征6种核心临床症状，其中前3种为最常见的临床表现[5]。除了典型的临床表现，特征性的MRI影像也可为诊断提供支持，但少数患者在首次发病超急性期内MRI病灶可短于3个椎体节段或不完全横贯性受累，或在恢复期及治疗后影像多表现为脊髓萎缩、空洞，长节段病灶可分裂成多个间断不连续的病灶[7]。一些横断面研究的结论证实，部分AQP4-IgG阳性的NMOSDs患者常合并各种自身免疫性疾病[8,9,10,11],发生率可达20%～30%,其中干燥综合征及系统性红斑狼疮是最常见合并的全身性自身免疫性疾病，而重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性脑炎则是较常见的器官特异性自身免疫性疾病[12]。当NMOSDs患者出现上述疾病的临床症状或体征如口眼干燥、特征性皮肤病变、精神行为异常、癫痫甚至意识改变时或上述疾病有神经系统表现时应引起临床医师足够的重视，及时行相关血清特异性抗体检测，可早期诊治。除致病性抗体不同外，AQP4抗体阳性与阴性患者之间临床特点也有所差异，后者发病年龄更低、无明显性别差异、不易复发、多累及胸腰段脊髓、预后较好等[13]。对于检测特异性抗体，不同技术具有不同的敏感性及特异性，IPND最推荐基于细胞的检测(Cell-basedserumassays,CBAs)如流式细胞仪检测[14]。少数患者在疾病恢复期或使用免疫抑制药物后出现NMO-IgG抗体水平下降或阴性，而在反复发作的患者中抗体水平显著升高，这或许提示抗体水平的持续阳性与NMOSDs复发有关。因此，使用不同检测手段在不同时间节点进行抗体重复检测是必要的。NMOSDs患者还会出现神经系统以外的表现如累及内耳、骨骼肌、肾脏、血液系统等[15]。复发次数与间隔、首次发病严重程度等影响预后，绝大多数患者在缓解期可逐渐恢复，但多为不完全恢复，常遗留失明、运动感觉障碍等后遗症[16]。AQP可调节水在多器官中的运输包括神经系统、视网膜Müller细胞、肾脏、胃肠道、内耳等，其中AQP4是中枢神经系统(Centralnervoussystem,CNS)水平衡最常见的水通道蛋白，主要表达于血管周围星形胶质细胞足突和室管膜细胞[17]。免疫病理研究表明，IgG与星形胶质细胞足突结合形成AQP4-IgG复合物并激活补体，随后组织中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和NK细胞等炎细胞浸润，导致星形胶质细胞损伤和死亡，继发脱髓鞘病变即神经元受累。此外，IgG与AQP4的选择性结合可下调AQP4在细胞表面的表达，使血脑屏障通透性增加，导致受损星形胶质细胞周围血管区域补体和免疫球蛋白沉积增多[18]。越来越多研究表明NMOSDs患者血清及脑脊液中白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)、白细胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)、白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)等显著高于对照组，这提示细胞因子及趋化因子等在病理生理机制中也起着至关重要的作用[19]。IL-6可诱导原始T细胞向细胞毒性T细胞及Th17细胞分化，并刺激浆细胞、B细胞产生自身抗体。IL-1β可激活CAMP反应原件结合蛋白和NF-Kb,还可诱导辅助性T细胞向CNS迁移，随之释放IL-6和IL-17等细胞因子并触发炎症级联瀑布，导致NMOSDs病灶产生[20]。这些发现加深了我们对NMOSD发病机制的理解，并为全新治疗方案的研究提供了重要的指导。此外，线粒体损伤释放mtDNA、活性氧等，激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(Nucleotide-bindingleucine-richrepeatfamilypyrindomaincontaining3,NLRP3)炎性小体，NLRP3通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-1(Cysteinecontainingaspartate-specificproteases-1,Caspase-1)与病原体相关分子模式(Pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs)和损伤相关分子模式(Damage-associatedmolecularpatterns,DAMPs)相互反应，导致细胞膜上孔隙形成，引起细胞的程序性死亡。有研究表明脑脊液中NLRP3水平与NMOSDs临床症状的严重程度呈明显正相关，因此线粒体受损后介导的细胞程序性死亡可能与中枢神经系统炎性疾病的发病有关[21]。近年来，在部分临床表现为视神经脊髓炎谱系疾病而血清AQP4-Ab阴性的患者中检测出MOG-IgG。MOG位于髓鞘最外层，占髓鞘总蛋白的0.05%,由218个氨基酸残基组成，具有跨膜2次的β链结构，在细胞外N端有IgG样结构域。MOG蛋白还表达于少突胶质细胞，可调节细胞微管稳定性、维持髓鞘完整性、通过补体途径调节髓鞘与免疫系统之间的相互作用等。关于MOG-IgG的致病机理目前尚不清楚，可能与其攻击少突胶质细胞、破坏微管稳定性、改变轴突蛋白表达及在特定条件下不依赖补体的细胞毒性有关[22]。国内外研究发现NMOSDs发病率在不同种族人群中有显著差异，在中日韩等亚洲国家、非裔及拉丁美洲等非白种美国人中更高，且有少数家族聚集性病例的报道，这提示遗传背景可能与发病机制有关。除AQP4及相关细胞因子基因多态性外，目前研究最多的是人类白细胞抗原(Humanleucocyteantigen,HLA)及其等位基因。Arlette等人的一项来自荷兰的研究结论得出单倍型HLA-A*01、HLA-B*08和HLA-DRB*03与AQP4-IgG阳性NMOSDs发病密切相关，但与MOG-IgG阳性患者无明显相关性[23]。一项关于人类白细胞抗原-DRB1(Humanleucocyteantigen-DRB1,HLA-DRB1)及人类白细胞抗原-DPB1(Humanleucocyteantigen-DPB1,HLA-DPB1)等位基因在我国南方汉族人群NMOSDs中频率的研究发现AQP4-Ab血清阳性患者DRB1*1602等位基因频率增加而DRB1*0901频率较对照组降低，并证明HLA-DPB1*0501在中国南方汉族人群水通道蛋白4-抗体(Aquaporin4-antibody,AQP4-Ab)阳性的NMOSDs发病中的关键作用[24]。这与一项日本的病例对照研究结论一致，他们得出等位基因HLA-DPB1*0501和DRB1*1602仅增加AQP4-IgG阳性NMOSDs的遗传易感性，而对抗体阴性的发病无明显影响以及无论抗体状态如何，DRB1*0901均是保护性因素[25]。此外，在亚洲人群中HLA-DPB1*0501还被发现可增加Grave's病、系统性红斑狼疮、1型糖尿病等自身免疫性疾病的遗传易感性，这大概可以解释NMOSDs常合并其他自身免疫性疾病。微生物感染等环境因素在改变疾病易感性方面也发挥作用，有研究表明相较于抗体阴性、健康成人等对照组，血清AQP4-IgG阳性的患者幽门螺杆菌、肺炎衣原体感染率明显增加，而EB病毒核抗原及水痘带状疱疹病毒抗体检出率相对低下。感染病原体可刺激固有免疫系统，导致促炎细胞因子和共刺激分子的表达增加，如幽门螺杆菌感染可诱导全身炎症刺激因子如IL-17的产生，激活外周血中的中性粒细胞，诱导全身髓过氧化物酶和补体水平的升高，进而参与AQP4-IgG引起相关神经损伤的病理过程。抗体阳性患者脑脊液中Th17及Th1细胞因子谱和外周血CD4+T细胞因子谱与对照组显著不同，因此慢性感染或许可通过预先激活Th17,Th1细胞，促进NMOSDs的发生发展[20]。自身免疫性疾病常合并前驱感染，这可能与机体自身抗原与细菌抗原之间存在交叉表位模拟有关。

目前对于NMOSDs的治疗主要分为加速临床症状缓解的急性发作期治疗及预防复发的恢复期维持治疗，并尽可能减少或对症处理相关后遗症[26]。急性发作的NMOSDs症状通常较重、若持续进展甚至致命，大剂量皮质类固醇静脉滴入是急性期一线治疗如甲基强的松龙(1000mg/d,3～5d/疗程，1～2疗程)。某些对激素治疗反应差或无效的患者可采取血浆置换或丙种免疫球蛋白，并有研究表明在疾病早期联合血浆置换和大剂量激素冲击可加速临床症状缓解并改善预后。在疾病缓解期应尽可能降低复发率，尤其是血清AQP4-IgG持续阳性的患者复发风险较高。遗憾的是，干扰素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)、芬戈莫德等治疗多发性硬化的免疫调节药物可使NMOSDs病情恶化，引起失明、截瘫等永久性残疾，因此在临床实践中早期识别并区分视神经脊髓炎谱系疾病与多发性硬化至关重要[27]。尽管目前缺乏大型临床随机对照试验比较不同免疫抑制剂之间的有效性和安全性，但在长期临床实践和一些回顾性研究中利妥昔单抗1000mg/周×2周、硫唑嘌呤2～3mg·kg-1·d-1+口服强的松30mg/d,6～9个月后减量、霉酚酸酯1000～3000mg/d+口服强的松30mg/d,半年后减量、他克莫司2～5mg/d,剂量随疗效调整、甲氨蝶呤起始剂量为7.5mg/周，逐渐加量至15～25mg/周等免疫抑制剂对预防复发有效。近年来，随着对病理机制的研究逐渐深入，一些新型治疗药物正在试验中，如抗IL-6受体的单克隆抗体tocilizumab可抑制浆细胞存活并减少抗体产生以及中和补体蛋白C5的eculizumab可防止中枢神经系统补体瀑布的级联激活，可有效降低复发风险[28,29]。目前关于血清AQP4-IgG阴性和MOG-IgG阳性的NMOSDs患者治疗证据是有限的。最后，应重视强直痉挛性疼痛、大小便障碍、抑郁及疲劳等影响生活质量的后遗症，并予以对症支持处理。

视神经脊髓炎谱系疾病临床表现复杂多样，好发于中青年女性，复发率及致残率较高，本研究中首发症状以急性脊髓炎多见，以顽固性呃逆、恶心呕吐等消化系统症状为首发表现或孤立出现的最后区综合征，在临床上极易被忽略，尤其是在不伴其他神经系统症状而单独出现时易被误诊为其他疾病，因引起临床医师重视。多数患者在发作急性期经过大剂量激素冲击治疗后预后良好，硫唑嘌呤、他克莫司、利妥昔单抗等免疫抑制剂仍是预防复发的一线药物。目前关于AQP4抗体阴性患者的致病机制仍需进一步阐明，随着未来研究的进一步深入与发展，AQP4抗体阴性的NMOSDs患者可能会有其他的血清学生物标志。因本研究为回顾性病例收集分析，样本数较少，各种混杂因素会影响统计学结论。

文章来源：张洋洋,黄丽琴,焦雯钰,张倩,张兆辉.视神经脊髓炎谱系疾病临床特点分析及发病机制探讨[J].卒中与神经疾病,2021,28(03):316-320+337.