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偏头痛患者妊娠期血浆PACAP水平的研究

2021-06-18 156 上传者：管理员

摘要：目的探讨女性偏头痛患者妊娠期间血浆垂体腺苷酸环化酶激活肽（Pituitaryadenylatecyclase-activatingpolypeptide,PACAP）的水平变化及其临床意义。方法收集2019年4月-2019年12月在武汉大学人民医院产科住院的妊娠期女性偏头痛患者及神经内科门诊就诊的女性偏头痛患者各15例,同时选取年龄、受教育程度相匹配的10例妊娠女性及12例非妊娠女性为健康对照组;采用酶联免疫法检测受试者血浆PACAP水平。结果女性偏头痛患者妊娠期间头痛改善（妊娠偏头痛组改善率为66.67%,偏头痛组为53.33%）;偏头痛组血浆PACAP水平低于健康对照组（P<0.05）,而妊娠偏头痛组与妊娠对照组比较无明显差异（P>0.05）;对2组偏头痛患者进行匹配后发现妊娠偏头痛组血浆PACAP水平高于偏头痛组（P<0.05）。结论女性偏头痛患者妊娠期血浆PACAP水平升高,这种变化可能对女性患者有保护作用。

关键词：
偏头痛
垂体腺苷酸环化酶激活肽
妊娠
神经系统疾病
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偏头痛是一种常见的神经系统疾病，我国偏头痛患病率约为9.3%,成年女性患病率约为男性的3倍[1]。偏头痛的发病机制目前较公认的有血管学说、皮质扩散抑制学说、三叉神经血管学说及炎症介质学说。其中，三叉神经血管学说占主导地位，该学说认为偏头痛发作是由分布于硬脑膜及其血管的三叉神经纤维受到刺激后释放神经肽，引起血管周围的无菌性炎症，经三叉神经向上级神经元传导，继而导致头痛[2]。三叉神经血管系统激活可进一步引起痛觉的外周敏化及中枢敏化。

垂体腺苷酸环化酶激活肽(Pituitaryadenylatecyclase-activatingpolypeptide,PACAP)是一种神经多肽，属于血管活性肠肽-胰高血糖素-促胰液素家族。哺乳动物中主要以PACAP-38的生物活性形式存在[3]。PACAP及其受体广泛分布于中枢神经系统和周围组织中。中枢神经系统中主要分布于垂体以及与偏头痛相关的区域包括下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑、三叉神经系统等区域[4]。PACAP参与了偏头痛的发病机制，主要通过激活三叉神经血管系统、调节神经源性炎症、扩张颅外血管等途径[5,6]。生殖系统中主要分布于卵巢、乳腺、基质干细胞和末端胎盘绒毛等，在调节下丘脑-垂体-性腺轴中起重要作用，可作用于促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasinghormone,GnRH)神经元、促性腺激素和催乳素细胞，从而调节其激素的分泌[7]。同时，PACAP也受到GnRH、促性腺激素以及性腺激素的调节[7]。

正常妊娠中晚期女性血浆PACAP水平明显升高，分娩后迅速恢复[8]。已有研究发现偏头痛患者不同时期血浆PACAP水平存在差异[9,10]。关于偏头痛患者在妊娠期间血浆PACAP水平的研究，目前尚未见报道。女性偏头痛患者在妊娠期间头痛会有明显改善，甚至完全缓解[11],但目前的研究仅局限于临床水平，很少有研究进一步探究与妊娠改善相关的预测因子及潜在机制。本研究通过比较妊娠期和非妊娠期女性偏头痛患者血浆PACAP的水平，以探讨PACAP与偏头痛妊娠期改善的关系及临床意义。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2019年4月-2019年12月在武汉大学人民医院产科住院的妊娠期女性偏头痛患者及在神经内科门诊就诊的女性偏头痛患者作为研究对象。本研究经武汉大学人民医院临床研究伦理委员会批准通过(伦理号为WDRY2019-K028,注册号为ChiCTR1900024307),所有受试者或其家属签署知情同意书。

纳入标准：符合国际头痛学会第3版国际头痛疾病分类(Theinternationalclassificationofheadachedisorders3rdeditionbetaversion,ICHD-3)中偏头痛诊断标准[12]的18～65岁女性患者。

排除标准：1)颅脑MRI异常；2)伴有其他类型原发性头痛、继发性头痛；3)其他神经系统疾病(如癫痫、脑出血、静脉窦血栓形成、中枢神经系统感染、颅脑外伤等);4)其他慢性疼痛(如腰痛、膝关节和髋关节关节病等);5)高血压病、糖尿病等严重慢性疾病；6)严重抑郁焦虑等精神疾病。

同时选取性别、年龄、受教育年限、孕周等基本资料匹配的健康女性作为对照，分为4个组：妊娠偏头痛组、妊娠对照组、偏头痛组、健康对照组，4组均为女性。

1.2方法

1.2.1基本信息采集

采集所有受试者的基本信息、头痛特征、妊娠期头痛变化情况、既往病史、辅助检查等。基本信息包括姓名、年龄、受教育程度、联系方式、体重指数(Bodymassindex,BMI)等，妊娠期患者还包括孕周。头痛特征包括部位、性质、疼痛程度(采用视觉模拟评分法，visualanaloguescale,VAS)、病程、频率、每次头痛持续时间、有无先兆、伴随症状、对日常生活的影响等。妊娠期偏头痛变化情况：缓解为完全停止发作，改善为发作频率减少50%,恶化为发作频率增加50%。无变化：介于改善与恶化之间。

1.2.2检测指标

采集受试者静脉血4mL置于含乙二胺四乙酸(Ethylenediaminetetraaceticacid,EDTA)的抗凝管中，并以1500r/min离心10min,整个过程保持在4℃下。离心后分离上层清液分装于微型离心管(Eppendorf,EP)中，于-80℃储存。受试者血浆PACAP水平的检测采用酶联免疫法。实验方法按照PACAP试剂盒(购自PeninsulaLaboratoriesInternational公司)说明进行。所有标本为同批测定，严格进行各项操作，批次内变异小于5.0%。偏头痛患者均于发作间期采集样本。

1.2.3量表评估

蒙特利尔认知评估量表(Montrealcognitiveassessment,MoCA)量表：视空间与执行功能(5分)、命名(3分)、注意(6分)、语言(3分)、记忆(5分)、抽象(2分)和定向(6分)等7个认知域的测评，共计30分。得分≥26分视为正常，若受试者受教育年限≤12年则计分加1分。

焦虑/抑郁自评量表(Self-ratinganxietyscale,SAS/Self-ratingdepressionscale,SDS):焦虑、抑郁相关的各20个正向评分题，分为4级评分标准(1级没有或很少时间；2级少部分时间；3级相当多时间；4级绝大部分时间或全部时间),总粗分的正常上限为41分，分值越低状态越好。

1.2.4统计学处理

采用SPSS20.0统计软件；计量资料用Shapiro-Wilks检验正态性，Levene’s测试进行方差齐性检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x¯±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布则使用中位数/四分位数间距(M/QR)表示，组间比较使用非参数检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料比较

本研究共纳入符合入组条件的妊娠期女性偏头痛患者15例，其中孕中期(12～27周末)4例，孕晚期(28周-足月)11例；年龄23～40岁，平均年龄(30.60±5.05)岁；妊娠对照组10例，其中妊娠中期(12～27周末)3例，妊娠晚期(28周-足月)7例；年龄25～42岁，平均年龄(31.70±5.93)岁；偏头痛组15例，年龄20～56岁，平均年龄(34.00±11.42)岁；健康对照组12例，年龄19～52岁，平均年龄(33.00±10.66)岁。分别对受试者年龄、受教育年限、孕周、BMI等进行组间比较均无明显差异(P>0.05)。对于MoCA评分，妊娠偏头痛组与妊娠对照组比较、偏头痛组与健康对照组比较均降低(P<0.05),即偏头痛患者可有认知功能下降。对于焦虑/抑郁评分，偏头痛组与健康对照组存在差异(P<0.05),即偏头痛患者存在焦虑及抑郁的倾向(表1～2)。

2.2妊娠期头痛变化

偏头痛女性在妊娠期间头痛明显改善(妊娠偏头痛组改善率为66.67%,偏头痛组为53.33%)。妊娠偏头痛组中妊娠前有66.67%的患者每月至少发作3次；妊娠后46.67%的患者头痛完全缓解，其中以妊娠晚期比例较高(40.00%),均为无先兆偏头痛；33.33%的患者妊娠期间头痛无明显变化(表2及图1)。

图1妊娠偏头痛组妊娠期头痛变化

2.3血浆PACAP水平

偏头痛组血浆PACAP水平低于健康对照组(P<0.05),而妊娠偏头痛组与妊娠对照组比较无明显差异(P>0.05);对2组偏头痛患者的年龄、BMI、病程、VAS、持续时间及频率等因素进行匹配，然后比较PACAP的水平，发现2组血浆PACAP水平存在差异(P<0.05),即妊娠偏头痛组高于偏头痛组(图2～3)。

图2各组PACAP水平

表1各组受试者一般资料比较

表2妊娠偏头痛组与偏头痛组头痛特征比较

图3匹配后2组偏头痛患者PACAP

3、讨论

偏头痛女性患病率在月经初潮后升高，育龄期(30～40岁)达峰值；与男性比较，女性患者的偏头痛发作更频繁、更持久、更严重、更易向慢性偏头痛转化，因而女性承受着更严重的疾病负担[13]。女性患者妊娠后偏头痛会有所改善，且随妊娠时间的延长而愈加明显[14]。因此，探究与妊娠改善相关的预测因子及其潜在机制，为今后的基础与临床研究提供新方向，将对偏头痛的预防及治疗有重要意义。

PACAP在偏头痛中的作用受到越来越多的关注。PACAP通过不同途径直接或间接在偏头痛的发病机制中发挥作用。PACAP可激活三叉神经系统，引起细胞内环磷酸腺苷(Cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)水平增高，进而引起脑膜伤害性感受器敏化，继而诱发头痛；可通过扩张颅外动脉诱发偏头痛样发作，但也有研究认为PACAP引起偏头痛发作不能完全用颅外血管扩张解释；可通过磷脂酶C途径介导肥大细胞脱颗粒，分泌组胺、前列素等促炎因子产生神经源性炎症反应，进一步诱发偏头痛[5,6,15,16,17]。本研究通过比较妊娠期和非妊娠期偏头痛患者血浆PACAP的水平，以探讨PACAP与偏头痛妊娠期改善的关系及临床意义。

本研究结果显示偏头痛患者血浆PACAP水平低于健康对照者，这与国外研究结果一致[9]。偏头痛患者发作间期血浆PACAP水平下降，这可能由于偏头痛反复发作导致三叉神经血管系统通路的伤害感受器功能失调，引起PACAP循环代谢障碍，从而释放减少[18]。妊娠后胎盘及其他母体器官合成PACAP增多，中晚期尤甚，在妊娠中起重要调节作用[8],这种生理性的变化可能补偿了偏头痛发作引起的循环代谢障碍，使得妊娠偏头痛患者血浆PACAP水平较非妊娠偏头痛患者高，而与妊娠对照组间却无明显差异。但与PACAP密切相关的血管活性肠肽(Vasoactiveintestinalpeptide,VIP)在妊娠期间并没有与PACAP平行变化[19]。在下丘脑-垂体-性腺轴中PACAP起着重要调节作用，生理条件下PACAP可调节GnRH及性腺激素分泌，而GnRH与性腺激素间的复杂相互作用共同调节PACAP的表达[20,21,22]。这些相互作用维持着正常妊娠的进程。本研究还发现女性偏头痛患者在妊娠期间头痛改善，甚至完全缓解，这与以往研究结果一致[11]。妊娠期PACAP水平的生理性变化及高而稳定的雌孕激素水平可能对偏头痛患者有保护作用。目前关于PACAP在偏头痛中的具体机制尚无定论。PACAP可能有着双向作用，达到1个临界值后有易化疼痛的作用，而水平升高到另一临界值后有抑制疼痛的作用。但这些作用机制和假设需要进一步的研究来阐明。

本研究首次发现了妊娠期偏头痛患者血浆PACAP水平高于非妊娠偏头痛患者，这种生理性变化可能对女性偏头痛患者有保护作用，但仍需进一步的研究来阐明。上述研究结果或许能为PACAP在偏头痛发病机制中的作用提供新的视角。

文章来源：曹垠杉,刘泽昊,肖哲曼,卢祖能.偏头痛患者妊娠期血浆PACAP水平的研究[J].卒中与神经疾病,2021,28(03):326-330.