瘢痕是各种创伤后所引起的正常皮肤组织的外观形态和组织病理学改变的统称，它是人体创伤修复过程中必然的产物。从大面积严重烧烫伤到小范围痤疮形成的瘢痕，不仅影响患者的外观，还可影响相关组织或器官的生理功能导致畸形和功能障碍，甚至造成心理问题[1,2]，创面愈合前后尽早开始使用抗瘢痕药物，可有效预防其形成[3]，其中最常见的硅胶制品可有效预防增生性瘢痕、改善其外观，还具有缓解疼痛的效果[4]。硅胶制品近年来在治疗瘢痕方面比传统的治疗方式(如药物注射、手术等)减少了患者治疗的痛苦，以及不受设备及场地的限制等，逐渐成为瘢痕治疗的主要方式，但未能对硅胶制品治疗瘢痕的机理做出系统性描述。本文对近年来硅胶制品的防治机制与联合应用进展综述如下。

1、硅胶制品防治瘢痕的机制

有许多学者对硅胶制品防治瘢痕的作用机制进行了研究，具体作用尚有争议，主要是从硅胶制品封闭保水、抑制炎症、改善缺氧环境以及静电作用等方面进行讨论，具体分述如下。

1.1 水合封闭作用：

皮肤细胞分为表皮和真皮层，表皮层位于真皮的上方，为维持机体内稳态，角质形成细胞是主要细胞成分并与周围的脂类、天然保护因子等形成一天然屏障，除了可以阻止有害物质的损害外，另一方面，在表皮细胞从基底层向角质层迁移过程中，脂质被挤至细胞间隙内并与角质形成细胞共同形成脂质双分子结构，角质层细胞外的脂质阻止水分向外流失，称为经皮水分丢失屏障(Trans epidermal water loss，TEWL)[5]。多种因素如气候、身体的压力和许多皮肤及系统疾病等都会对其造成影响[6]。许多研究结果证实TEWL与瘢痕形成具有显著的相关性，且与严重程度呈正相关[7]。总之，在皮肤细胞被破坏时，应尽可能保留表皮的水分，不让其过度丢失，成为治疗瘢痕的重要目标之一。Oliveira G等[8]在动物模型的伤口上使用硅凝胶，由于减少了对角质形成细胞的刺激，导致皮肤厚度的减少，因此认为硅凝胶半封闭效应引起的表皮水化是改善瘢痕的主要因素。

1.2 抑制炎症反应：

研究发现，兔耳创面在不同的湿润条件下丢失水分组较对照组愈合减慢，其瘢痕进展有明显的区别，主要是由于创面愈合后其表皮组织增厚，使表皮细胞中促炎因子的表达升高，而在失水状态条件下，炎症因子的表达会明显升高，显示炎症因子也与瘢痕形成存在一定的关联性[9]。越来越多的研究表明，创面愈合过程中强烈的炎症反应导致组织重塑的稳态失衡是增生性瘢痕形成的主要原因[10]，其中参与增生性瘢痕形成的主要炎症因子有白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、转化生长因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)及肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等[11]。

Nong X等[12]利用不同浓度的青蒿琥酯和硅凝胶治疗兔耳增生性瘢痕，得到兔耳增生性瘢痕硅凝胶处理后TGF-β1蛋白明显降低，同时经硅凝胶处理后的增生性瘢痕光滑平整，颜色接近正常肤色，说明硅凝胶膜能通过降低TGF-β1表达水平抑制瘢痕的形成。还有研究指出，与具有相同浓度的有机硅微粒相比，纳米分子级的有机硅显著减少了促炎细胞因子IL-6和TNF-α的分泌[13]，提示可能与其分子颗粒大小有关，可作为材料改良的关注方向。硅胶制品在瘢痕治疗上具有明显的疗效，是透过水合封闭作用抑制瘢痕形成，亦或是对炎症反应造成影响还需要进一步的研究阐明。

1.3 改善缺氧环境：

在创面愈合过程中，细胞外基质(Extra cellular matrix，ECM)沉积在微血管周围，造成局部组织的微循环障碍，导致增生性瘢痕患者的皮损部位比正常人皮肤产生更多合成TGF-β的蛋白，使TGF-β受体呈高表达状态，导致成纤维细胞的增殖及局部组织的耗氧量增大。近几年，学者们探讨增生性瘢痕的形成与局部皮肤微循环的改变机制，发现低氧诱导因子-1(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1)及其下游基因血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)表达降低可能是局部微循环改变的因素之一[14]，处于低氧状态的区域，表皮生长因子表达将会减少，造成血管内皮细胞、成纤维细胞和胶原细胞的逐渐积累进一步加重血管的变形和闭塞，形成一个缺氧循环。角质层可以透过水合封闭作用促进氧分子扩散到皮下，有学者认为在角质层损伤的情况下，硅凝胶膜的高氧渗透性可作为替代增加皮肤的氧张力[15]。有学者发现增加的氧张力有可能阻碍血管的生成，导致肥大细胞聚集减少、组胺生成减少，从而改善瘢痕的大小及厚度[16,17]。皮肤中的水分尽可能保留在角质层，使氧气更加容易通过皮肤，抑制皮肤组织的“缺氧反应”，从而减少缺氧所致的血管和组织的增生。

1.4 静电力场作用：

Hirshowitz B等[18]观察发现连续应用负静电场可以加速创面愈合，认为硅凝胶膜与皮肤之间摩擦产生的静电是抑制瘢痕的原因之一。有研究指出这种静电场作用减少了创面组织的血管分布，导致了随后的肥大细胞生成减少和胶原的重新排列，结果是瘢痕的退化和收缩[19]。材料的性质已被证实可透过静电力场的作用影响瘢痕的形成。Amicucci G等[20]在一项前瞻性随机对照试验(Randomized controlled，RCT)中分别使用硅凝胶膜与硅胶垫治疗增生性瘢痕，结果发现硅胶垫由于其静电场的效应更强而产生更好的疗效，硅胶垫的负电荷离子与组织液电荷之间的相互作用可能是实现增生性瘢痕消退的关键因素。

基于上述多项研究报道，我们提出硅胶制品目前主要的作用机制理论(见图1)。近年来越来越多的证据显示，在角质层作为屏障的功能得到恢复之前，表皮发生损伤后的炎症反应和再上皮化生将会持续发生。其中IL-1可以通过激活下游效应物持续介导炎症反应。封闭敷料(例如各种形式的硅胶或其他替代品)通过减少持续反应性表皮增生和IL-1信号传导，从而对真皮层产生影响，减少异常的上皮化生，促进恢复TEWL的功能。此外，封闭敷料还可以改善缺氧环境下血管内皮细胞、成纤维细胞和胶原细胞累积造成的血管闭塞。另一方面，封闭敷料可以透过静电力场作用减少创面组织的血管分布，影响肥大细胞生成和促进胶原的重新排列，使瘢痕退化和收缩。

图1 硅胶制品防治瘢痕形成的作用机制   

2、硅胶制品在瘢痕防治方面的联合制备及应用

硅胶制品目前的研究焦点是试图促进抗瘢痕作用并改善其并发症(如皮肤浸渍、皮肤瘙痒等)，研究多应用硅胶联合其他药物作为研究方向。Palmieri B等[21]将80例病理性瘢痕患者随机分组分别使用硅凝胶膜或含维生素E的硅凝胶膜治疗，结果显示含有维生素E的硅凝胶膜对治疗瘢痕更有利，推测硅凝胶膜可能被当做药物释放的介质，这给其他研究更多联合应用的可能性。

2.1 维生素

2.1.1 维生素A：

维生素A是调节糖蛋白合成的一种辅酶，对上皮细胞的细胞膜起稳定作用，维持其形态和功能，目前主要使用的衍生物是维A酸和视黄醇。有学者使用小剂量异维A酸联合微针导入类人胶原蛋白治疗痤疮后瘢痕，结果证明减轻痤疮后红斑及凹陷性瘢痕是安全有效的[22]。研究已经证实视黄醇可以调节表皮及角质细胞的代谢，具有抗衰老，减少皮脂溢出、淡化表皮色素的功能，并且保护表皮层黏膜不受侵害[23]。视黄醇在目前市面上的护肤配方被用作主要成分，但其功效常受到高浓度降解和对于毒性极端敏感性的限制，有研究人员开发了一类有机硅颗粒[24]，微封装视黄醇试图克服这些问题，颗粒是通过硅烷单体的溶胶-凝胶聚合制备，结果表明有机硅颗粒可以良好封装视黄醇，包括倍他米松、均质酸盐、戟烯醇甲基丁酸酯和N，N-二乙基间甲苯酰胺，提供视黄醇材料改良以及更好地应用于临床的可能性。

2.1.2 维生素C：

维生素C是形成胶原蛋白的重要成分，为修复及组成人体组织细胞、肌肉、血管、牙齿、骨骼的重要物质。其用于治疗烧伤，可加速伤口愈合，增加免疫力，促进钙和铁的吸收，是天然的抗氧化剂。在亚洲患者面部手术后6个月使用含有维生素C的局部硅凝胶混合物，定期使用温哥华瘢痕量表(Vancouver scar scale，VSS)评分以及光度计红斑和黑色素指数对每位参与者进行评估，结果显示实验组瘢痕抬高、红斑和黑色素指数显著降低，说明其有改善瘢痕的效果[25]。

2.1.3 维生素E：

维生素E是良好的氧自由基清除剂，它能有效清除伤口内产生的大量氧自由基，选择性抑制胶原蛋白的合成，而氧自由基在局部生成过度和沉积则是瘢痕增生的重要原因，另外维生素E还有最显著的功效，则是减少身体对氧的需求及预防瘢痕的产生，当维生素E大量供给时，伤口组织对氧的需求也会显著减少，相应瘢痕的生成也会减少[26]。Perez OA等[27]将有机硅和维生素E水溶液(Hydrocortisone,silicone and vitamin E lotion，HSE)用于增强治疗瘢痕疙瘩和肥厚瘢痕，在病变硬结节、色素沉着和红斑方面，HSE组比安慰剂组有显著改善的效果。一项包含428例儿科患者的大型前瞻性单盲RCT关于维生素E对瘢痕美容的影响，患者被随机分配并指示他们在手术前和术后30 d内分别使用维生素E或凡士林凝胶，接受维生素E治疗的患者6个月后总体VSS评分较低，瘢痕形成减少[28]。

2.2 天然提取物

2.2.1 洋葱提取物：

有研究发现[29]洋葱提取物具有抗氧化、抗炎和抗菌特性，可促进伤口愈合，主要作用是在于减少成纤维细胞增殖和诱导基质金属蛋白酶表达，并进一步促进胶原降解。为了评价洋葱提取物(Onion extract,OE)凝胶在瘢痕管理中的有效性和安全性，学者们进行了系统综述分析纳入13个RCT。OE凝胶不仅没有优于常用的局部治疗，而且有可能增加瘢痕管理的不良反应发生率，硅胶OE可能是瘢痕治疗的最佳局部选择[30]。研究人员进行前瞻性、随机和双盲的研究，每个入组患者剖宫产后完全密封的创口分为两半。将每一半随机分配到含有5%洋葱提取物的硅凝胶或含有维生素C的硅凝胶处理，3个月后，随访结果显示在含有5%洋葱提取物的有机硅凝胶和对照硅凝胶之间，患者和观察者瘢痕评估量表(Patient and observer scar assessmentscale，POSAS)和VSS评分和黑色素值均无明显差异。然而含有5%洋葱提取物的硅凝胶治疗对于瘢痕红斑的改善明显大于对照组[31]。目前发表的相关研究表明，洋葱提取物与硅凝胶联用在治疗瘢痕中是有一定效果的，但联用的问题(浓度选择、联合制备的方式)尚待更多研究进一步明确。

2.2.2 芦荟提取物：

有一项对40例手术患者的前瞻性单盲RCT研究分别比较加入洋葱提取物和芦荟的有机硅凝胶(Silicone gel containing onion extract and aloe vera，SGOA)与硅凝胶片(Silicone gel sheets，SGS)的功效。患者被分为SGOA组和SGS组。为期3个月的随访结果显示：两组的POSAS评分、红斑和黑色素值差异均无统计学意义，但两组疼痛和瘙痒均显著减少[32]。逻辑上来说，SGOA组的疗效应该优于SGS组，但由上述实验结果推测芦荟提取物可能影响洋葱提取物或硅凝胶治疗瘢痕的效果。

2.2.3 积雪苷提取物：

积雪苷是一种含中药成分的药物，改善瘢痕早期红斑和色素沉着疗效的临床研究最高证据等级为Ⅰ级，显示其对瘢痕早期治疗有良好的效果[33]。实验也发现积雪苷能下调Ⅰ型胶原蛋白的表达，进而减少瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖[34]。即使在硅凝胶中添加草药提取物可对瘢痕形成有一定的疗效，但是否会促进愈合的效果还有待商榷。整形外科医生使用多种草本提取物联合制成的硅凝胶(洋葱、积雪草、芦荟和纸桑)在胸骨切开术后患者的创面治疗中提升抗瘢痕能力。分成外用硅胶加草本提取物凝胶组和硅胶凝胶组，接受6个月的治疗后，VSS评分显示良好的效果[35]。

2.2.4 山茶油：

山茶油被证实具有抑制过氧化效应、抗炎、抗菌作用，能在临床上防治各类疾病，研究证实其在产妇产后妊娠纹的淡化、压疮以及各种皮肤红肿疼痛等皮肤疾病的防治上有显著效果[36]。王爱萍等[37]研究发现山茶油可以直接影响皮肤结构，降低皮肤的屏障作用而显示其渗透活性，可促进药物经皮吸收作用，主要由于山茶油成分与人体皮肤组成类似，兼容性好，无刺激性，能有效提高药物的经皮渗透。在伤口愈合过程中可以起到正向的作用。天然萃取物在多项研究中证实对于预防瘢痕形成有良好的正向效果，而且因其毒性低，副作用少可被使用。研究人员近期开发一款医用疤痕修复凝胶(萌大夫，医用疤痕修复凝胶，注册证编号：桂械注准，20212140090广西信业生物技术有限公司)，是主要由聚二甲基硅氧烷、卡波姆、乳化剂(吐温-80、马油、山茶油、橄榄油等)、纯化水等组成的凝胶，随访患者创面愈合效果良好，且患者未出现并发症。

近年来，许多天然植物提取物作为治疗瘢痕的热门的新兴方向[38]，虽然与硅凝胶联合使用的研究及临床数据尚不充足，但因其疗效良好，具有使用简便、毒性低、并发症少等优点，在未来临床应用上极具潜力。

2.3 壳聚糖季铵盐：

研究提示甲壳素不仅具有止痛、止血抑菌等药理活性，还能促进伤口愈合、减小瘢痕。其衍生物壳聚糖季铵盐，具有质子化铵结构，可以作用于细菌的细胞膜，通过产生负电荷吸附和聚沉细菌进而扰乱细菌的代谢及合成，达到抗菌的目的[39]。此外，可以自由抑制增生性瘢痕的成纤维细胞分泌TGF-β1和碱性成纤维生长因子，可以调节增生性瘢痕中成纤维细胞及胶原蛋白的生长、增殖、合成及分泌功能，且减少增生性瘢痕表面的炎症反应并减轻疼痛[40]。实验中已经证实壳聚糖和硅凝胶联用的有效性，发现壳聚糖对正常皮肤无明显作用，但可以抑制瘢痕疙瘩皮肤成纤维细胞Ⅰ型胶原的分泌，可以降低Ⅰ型与Ⅲ型胶原的比例，说明壳聚糖能抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖，对于瘢痕的治疗提供一个较佳的条件[41]。

2.4 钙通道阻滞剂：

近几年，许多研究人员在此基础上使用维拉帕米诱导前胶凝形成来加速瘢痕组织的降解，这改变了成纤维细胞的形状，诱导TGF-β1细胞凋亡，减少细胞外基质产生和解聚肌动蛋白丝，并已用于毛骨样瘢痕、腹部整形术和乳房成形瘢痕的治疗，以防止整形手术后复发[42,43]。有研究使用一种含有维拉帕米微粒的硅凝胶应用于兔耳创面模型，将兔子分组(对照组、硅胶片组、硅胶片联合维拉帕米组)，结果显示硅凝胶片联合维拉帕米组的瘢痕明显降低，且成纤维细胞增殖明显抑制，胶原密度降低，另外，作者推断维拉帕米的浓度可以调节成纤维细胞活性、降低胶原蛋白含量和防止过度毛细血管形成相关。虽局部应用维拉帕米微粒硅凝胶片是治疗增生性瘢痕的一种有效方法，但在人体中的安全性和有效性仍需进一步论证[44]。

3、小结和展望

瘢痕影响皮肤的美观，且对患者造成极大的心理负担。随着人们对外貌要求的提高，预防及治疗瘢痕日益重要。瘢痕管理是一项复杂并需要考虑多种因素的课题，虽然目前研究报道了多种治疗瘢痕的方法，却仍然没有统一的共识，且单一的治疗方法效果并不明显，从临床观察证实硅胶制品对瘢痕的增生可起到一定程度的治疗作用且具有无创无痛的优点。为了进一步提高硅胶制品治疗瘢痕的效果，可根据患者的实际情况选择联合治疗以达到更满意的效果。硅胶制品将改变目前瘢痕修复对激光、扩张器、手术以及注射设备的依赖，使用安全无痛、不受设备的限制及较少的副作用等特点，对于瘢痕患者的治疗有重要的意义。

本文列举的几项联合治疗的研究对瘢痕的治疗均有满意的效果，但目前仍然需要大样本量和随机对照的临床研究来给临床工作者更有力的依据来做参考，可根据制备缺点、疗效评价提供改良的方向，如材料制备、实验设计以及治疗评分等。

3.1 制备缺点的改良：

前述研究表明SGS对皮肤有闭塞作用，并增加了水合作用，各种随机临床试验表明SGS能有效预防病理性瘢痕，但在减少瘢痕宽度方面并不有效。张力卸载装置是用来减少伤口周围的张力，然而张力卸载装置并不能改善瘢痕的高度、色素沉着和柔韧性，这限制了该装置更广泛的临床使用，因此，弹性硅胶封闭板是一种相对较新的硅胶应用形式，结合了封闭和张力卸载，研究发现与硅胶片相比，弹性硅胶片可以改善瘢痕宽度和瘢痕外观，特别是在血管分布和色素沉着方面[45]。最近，有研究人员提出了一种定制的增生性瘢痕处理设计[46]，该设计将压力套管与硅胶片集成在一起，并使用3D打印，3D扫描和计算机辅助设计以及制造软件的工作流程使用硅胶。结果表明，基于这种处理设计，打印出完全符合增生性瘢痕的有机硅弹性体并将其连接到定制的压力套管上。

3.2 评价疗效的标准：

根据硅胶制品作用机制讨论可知水合闭塞功能为一重要治疗基础，通过形成类似角质层的功能，形成一屏障，同时保留正常皮肤原本该有的水分含量。由此可推论出评估硅胶制品的有效性与皮肤的含水量有着密不可分的关系，其中TEWL是评估其效果的重要指标之一[47]。有研究人员发现赫兹光是非电离的，对含水量的变化高度敏感，因此对皮肤水合作用非常敏感。使用体内太赫兹成像来监测SGS在闭塞过程中如何影响人体皮肤的太赫兹响应，并给出了相关的太赫兹反射率和折射率变化，该实验证明太赫兹成像能够检测由SGS引起的人体皮肤表面的细微水合作用变化[48]，并且有可能用于评估不同的瘢痕治疗策略。

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文章来源:杨芸芃,金明源,张苑,等.硅胶制品在瘢痕防治中的作用机制及应用进展[J].中国美容医学,2024,33(07):185-190.