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先天性中枢性低通气综合征误诊误治分析

2024-10-11 54 上传者：管理员

摘要：目的探讨先天性中枢性低通气综合征(CCHS)的临床特点、误诊原因及预防措施。方法回顾性分析2019年1月至2021年1月被误诊的2例CCHS患儿的临床资料及遗传学报告。结果 2例均为新生儿期发病，以发绀入院，病程中出现呼吸浅慢、二氧化碳潴留、反复撤机失败、惊厥。曾诊断为新生儿肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭。最终基因测序证实2例均为PHOX2B基因变异，临床及基因结果符合CCHS诊断。误诊时间为2周和8 d。2例给予无创或有创呼吸支持、抗感染、止惊治疗，1例住院18 d出院，出院后睡眠时自备家庭式无创呼吸机辅助通气治疗，随访至4月龄时患儿夜间意外死亡。1例住院第40天家属签字放弃治疗约2 h死亡。结论 CCHS临床表现缺乏特异性，早期易误诊为肺炎、先天性心脏病、颅内出血等。掌握CCHS临床特点并及时行基因检测是减少和避免误诊误治的关键。

关键词：
PHOX2B基因
先天性中枢性低通气综合征
呼吸衰竭
新生儿
新生儿肺炎
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先天性中枢性低通气综合征(congenital central hypoventilation syndrome, CCHS)是一种罕见病，新生儿期发病多见，临床表现为清醒时呼吸正常，睡眠中呼吸浅弱或呼吸抑制、二氧化碳潴留，病程中反复撤机失败，部分可伴惊厥、腹胀、肠梗阻、肥厚性心肌病等[1]。CCHS临床表现缺乏特异性，其确诊靠基因诊断，早期确诊困难[2]。本文对2019年1月至2021年1月四川省妇幼保健院新生儿科收治的2例CCHS患儿进行分析，剖析CCHS的误诊误治经过，旨在探讨CCHS的误诊误治原因及防范措施。本研究经四川省妇幼保健院医学伦理委员会批准(编号：20230331-027),患儿家属签署知情同意书。

1、病例资料

【例1】男，出生3 h。主因“发绀30 min”入院。孕1产1,孕40+3周经阴道分娩。产前胎膜早破6 h, 无胎儿宫内窘迫，羊水、脐带、胎盘无异常，出生体质量3 250 g, 1-5-10 min Apgar评分分别为10-10-10分。入院前半小时，患儿突发口唇发绀伴反应差，清理气道及头罩吸氧后无改善遂收入院。查体：体温36.6 ℃,脉搏151/min, 呼吸36/min, 经皮血氧饱和度波动在70%～85%,反应欠佳，口唇发绀，自主呼吸浅慢，前囟平坦，呼吸音双肺对称粗糙，未闻及干湿性啰音，心音有力、律齐，未闻及杂音，腹柔软，肝脾未触及，四肢肌张力正常，原始反射减弱。诊断：新生儿肺炎。给予头罩吸氧，吸氧状态下动脉血气分析示pH值7.310,二氧化碳分压45.7 mmHg, 氧分压136 mmHg, 血氧饱和度99.3%,剩余碱-3.5 mmol/L。X线胸片示双肺纹理增粗。调整治疗为经鼻持续气道正压通气，先后给予头孢噻肟钠、头孢哌酮舒巴坦钠抗感染，氨茶碱刺激呼吸中枢。病程中患儿惊厥1次，表现为频繁眨眼、嘴角抽动、双拳紧握、双上肢划船样动作、双下肢强直，不伴发热，惊厥后血氧饱和度下降，给予苯巴比妥钠抗惊厥治疗，调整呼吸机模式为经鼻间歇正压通气。经上述处理后，患儿经皮血氧饱和度维持正常，无反复惊厥发作，改为箱内吸氧，但再次出现呼吸浅慢伴经皮血氧饱和度下降，刺激后恢复正常，查动脉血气分析示pH值7.062,二氧化碳分压78.7 mmHg, 氧分压75 mmHg, 剩余碱-8 mmol/L,血氧饱和度86%。提示二氧化碳潴留，予气管插管、常频呼吸机(同步间歇指令通气模式，参数：呼吸35/min、吸入氧浓度25%、气道峰压16 cmH2O、呼气末正压5 cmH2O)治疗，查动脉血气分析好转，住院期间血常规、生化、血氨、尿有机酸、血串联质谱分析无异常，血培养、脑脊液检查、振幅整合脑电图、头颅磁共振成像、磁共振血管造影未见异常。

【例2】女，出生37 min。主因“发现面色青紫10 min”入院。孕4产2,孕36+3周因“瘢痕子宫”剖宫产娩出。产前无胎膜早破，无胎儿宫内窘迫，产时羊水清，脐带绕颈1周，出生体质量3 435 g, 1-5-10 min Apgar评分为10-10-10分。患儿生后20余分钟，出现面色青紫，呼吸浅快，经皮血氧饱和度波动于75%～80%,吸氧后面色转红润，反应仍欠佳。查体：体温36.7 ℃,脉搏137/min, 呼吸66/min, 经皮血氧饱和度波动在80%～85%,口唇发绀，呼吸音双肺对称粗糙，心音有力、律齐，未闻及杂音，腹柔软，四肢肌张力稍减低，原始反射顺利引出。入院时动脉血气分析示pH值6.856,二氧化碳分压49.8 mmHg, 氧分压141 mmHg, 剩余碱-11.8 mmol/L,血氧饱和度82%,提示二氧化碳潴留，X线胸片示双肺纹理增粗，腹腔超声示部分肠管扩张。诊断：新生儿肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭、晚期早产儿。给予气管插管、常频呼吸机辅助通气(同步间歇指令通气模式，参数：气道峰压19 cmH2O、呼气末正压5 cmH2O、吸入氧浓度40%、呼吸55/min),根据复查血气分析逐步下调呼吸机参数(气道峰压17 cmH2O、呼气末正压5 cmH2O、吸入氧浓度 35%、呼吸32/min),血气分析示pH值7.533,二氧化碳分压28.3 mmHg, 氧分压116 mmHg, 低参数下患儿过度通气，改为经鼻间歇正压辅助通气(参数：气道峰压15 cmH2O、呼气末正压5 cmH2O、吸入氧浓度35%、呼吸40/min),患儿出现呼吸浅弱、经皮血氧饱和度不能维持正常，刺激后血氧饱和度可有回升，再次给予上述常频呼吸机(同步间歇指令通气模式，参数：气道峰压17 cmH2O、呼气末正压5 cmH2O、吸入氧浓度35%、呼吸40/min),病程中出现惊厥，表现为四肢强直抖动，不伴面色青紫及血氧饱和度下降，无吐沫，无双眼凝视，持续几十秒后停止，间隔几十秒后再次出现，表现同前，共持续4～5 min, 予以苯巴比妥后惊厥逐渐停止，且患儿不能自主排便、腹胀、腹部X线提示低位肠梗阻，给予禁食、通便、胃肠减压等治疗好转。住院期间给予枸橼酸咖啡因兴奋呼吸中枢治疗，先后使用头孢噻肟钠、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦钠、万古霉素联合左氧氟沙星抗感染。住院期间，患儿多次撤机失败，在有创呼吸机改为经鼻间歇正压通气模式时，反复出现二氧化碳潴留范围波动在33.4～73.4 mmHg, 血常规、生化、血氨、尿有机酸、血串联质谱分析无明显异常；血培养、脑脊液检查、振幅整合脑电图、头颅超声正常；超声心动图示全心饱满，动脉导管未闭，卵圆孔未闭。

2、诊治经过

本组2例患儿住院期间反复出现发绀、呼吸浅弱，治疗过程中多次撤机失败，首先考虑呼吸中枢发育不成熟致原发性呼吸暂停，经氨茶碱、枸橼酸咖啡因兴奋呼吸中枢，但治疗无效，终考虑CCHS可能。医学遗传学医生会诊后，取得患儿父母知情同意，进行家系全外显子基因组测序。基因组测序结果显示，例1存在PHOX2B c.753_767dup(p.A256_A260dup)变异，例2存在PHOX2B c.750_779dup(p.A251_A260dup)变异。经家系全外显子基因组测序验证，2例患儿父母均不携带上述变异。见图1。

图1 2例被误诊的先天性中枢性低通气综合征患儿PHOX2B基因Sanger测序图

本组2例患儿PHOX2B基因变异根据美国医学遗传学与基因组学学会指南评估为致病性变异。结合患儿临床症状及基因检测结果，2例患儿确诊为CCHS。例1误诊2周，例2误诊8 d。例1出院后睡眠时自备家庭式无创呼吸机辅助通气治疗，随访至4月龄时患儿夜间意外死亡。例2住院第40天家属签字放弃治疗约2 h死亡。

3、讨论

CCHS是一类罕见的常染色体显性遗传病，1970年MELLINS等[3]首次报道该病。CCHS发病机制为PHOX2B基因突变，损伤由Phoxb参与表达的关键性中枢化学反射物质，从而发生化学感受性呼吸功能障碍。使患儿不能感知脑内二氧化碳分压/H+变化来正常调节呼吸频率、吸气幅度和主动呼气[4]。患儿表现为呼吸频率和(或)运动幅度不随二氧化碳分压升高和低氧血症而调整，导致高碳酸血症，常发生在睡眠中，严重者全天24 h均有低通气发生[5]。2010年美国胸科协会制定CCHS临床诊断标准[1]:(1)持续存在睡眠通气不足及高碳酸血症(二氧化碳分压>60 mmHg);(2)在1岁内出现症状；(3)除外导致通气不足的肺部原发病或神经肌肉功能障碍；(4)无心脏原发病表现。该病新生儿期发病者多见，且病情较重，病死率高，以呼吸机依赖为主要表现[6]。约1/3的CCHS患儿病程中出现惊厥，伴或不伴头颅磁共振成像异常，脑脊液检查均正常[7-8]。部分患儿合并先天性巨结肠，其中早产儿合并该病的风险更高，明显增加治疗难度[9]。90%以上CCHS由PHOX2B基因突变所致[10],LBX1、RET、MYO1H、ECE1等基因突变也被证实为致病基因[11]。已报道的PHOX2B基因突变大多位于外显子3,表现为不同长度的聚丙氨酸重复扩增。正常个体的聚丙氨酸重复扩增为20个丙氨酸，而CCHS患儿扩增为24～33个丙氨酸[2]。本文例1突变基因型为20/25,例2突变基因型为20/30。

3.1 病例分析

回顾分析2例患儿病程中均有反复发绀、呼吸浅慢、二氧化碳潴留、惊厥等临床表现，在诊治过程中以新生儿肺炎、新生儿惊厥为导向，病程早期均未考虑CCHS。2例患儿撤机后均未规范使用无创呼吸支持治疗，仅给予经鼻高流量吸氧、箱内吸氧等呼吸支持，导致患儿病情反复，误诊为感染未控制，予以经验性升级抗生素治疗，患儿病情均未有效改善。治疗过程中多次撤机失败，对有创呼吸支持参数要求低，呼吸中枢兴奋治疗无效，才疑诊CCHS,在取得家属知情同意后完善基因检查方确诊CCHS。

3.2 误诊原因分析

3.2.1 对睡眠呼吸抑制观察、记录不到位：

本文2例患儿发绀、经皮血氧饱和度下降时，首先给予刺激患儿哭闹呼吸，但未仔细观察是否因呼吸浅弱、呼吸暂停导致发绀、经皮血氧饱和度下降，且临床缺少睡眠呼吸抑制相关记录，故上述临床表现是否在睡眠中发生不能及时识别。有研究表明，非快速动眼睡眠期间出现高碳酸血症对呼吸中枢的刺激反应消失是诊断新生儿CCHS的主要线索，多导联睡眠监测可记录中枢性睡眠呼吸暂停，弥补临床不易观察的睡眠呼吸抑制[12-13]。WOLFF等[14]建议CCHS患儿应进行多导联睡眠监测以发现阻塞性呼吸事件。

3.2.2 动脉血气分析对判断二氧化碳潴留的局限性：

二氧化碳潴留常依据有创动脉血二氧化碳分压值判断，动脉血气分析时，如动脉穿刺失败、反复穿刺采血会刺激患儿觉醒哭闹，测得二氧化碳分压多正常或偏低。经皮二氧化碳分压监测技术具有无创、持续动态监测的优点，其与有创动脉血气分析有良好的相关性，对高碳酸血症也有很高的诊断价值，有助于发现睡眠状态二氧化碳潴留[15-16]。

3.2.3 临床医生对CCHS临床表现认识不足：

对于早产儿呼吸暂停，新生儿科医生多考虑与早产呼吸中枢发育不成熟有关[17]。与CCHS不同，早产儿呼吸暂停经常发生在快速眼动睡眠中，几乎所有的婴儿最终在纠正胎龄36～40周后不再发生呼吸暂停，晚期早产儿发生频繁需要呼吸支持的呼吸暂停可能是CCHS诊断的另一个重要线索[18]。本组例2为晚期早产儿，其呼吸暂停发生特点正如文献描述。惊厥发作是新生儿重症监护室常见的神经系统疾病，CCHS新生儿可出现神经系统并发症，其中约一半表现为惊厥发作，新生儿反复发作的呼吸暂停和发绀应与惊厥发作区分开来[19-20]。

3.3 防范误诊措施

通过对2例CCHS延迟诊治经过分析及文献复习，了解到新生儿期起病CCHS常以发绀为主诉入院，常误诊为新生儿肺炎，需加强临床医生对CCHS的认识。对发绀、二氧化碳潴留、反复撤机失败者，常见疾病不能解释时需警惕CCHS。对反复惊厥发作的新生儿，在除外新生儿缺氧缺血性脑病、颅内感染、颅内出血、电解质紊乱等因素后，也应警惕CCHS可能[21]。合理利用多导联睡眠监测、经皮二氧化碳分压检测可为CCHS早期诊断提供线索，及时多学科协作可提高CCHS诊断率[19]。CCHS疑诊患者应早期行基因检查以明确诊断[1]。

3.4 规范诊治讨论

CCHS诊断过程中需与新生儿肺炎、颅内出血、颅内感染、癫痫、早产儿呼吸暂停、先天性心脏病等鉴别，可通过患儿病史、脑脊液检查、脑电图、X线、头颅超声、CT、心脏彩超等协助鉴别诊断。

治疗CCHS的目标是确保清醒和睡眠期间的充分通气，根据患儿病情可耐受程度选择通气方式，包括气管造口正压通气、鼻罩无创通气和膈肌起搏[22]。CCHS不可治愈，大部分新生儿期发病者病情较重，在确诊后，考虑预后及长期家庭负担，家属多放弃治疗，故需谨慎诊断。存活CCHS患儿大多需要终生佩戴呼吸机，且大部分患者居家期间未接受夜间护理[23]。家庭式呼吸机治疗CCHS患者死亡多在夜间发生，本研究中例1在4月龄时发生意外，与既往文献报道一致，对救治成功患儿应提供家庭式呼吸机治疗及护理指导。CCHS是一种终身性疾病，病死率高，早期诊断CCHS、优化呼吸机管理策略和多学科护理，在密切的监测和呼吸支持下，可降低病死率，提高患儿生存生活质量[24-25]。

综上，对怀疑CCHS的患儿建议尽早完善PHOX2B基因检测以明确诊断，并对生育过CCHS患儿的家庭进行遗传咨询，以降低出生缺陷。

参考文献:

[5]余沙,肖曙芳,杨美芬.先天性中枢性低通气综合征发病机制研究现状及干预治疗[J].中国儿童保健杂志,2022,30(6):642-645.

[7]张漪,彭斯聪,付佳敏,等.先天性中枢性低通气综合征五例[J].中华新生儿科杂志,2020,35(3):207-210.

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[15]王婷婷,富建华.经皮二氧化碳分压及氧分压监测在新生儿重症监护病房临床应用进展[J].中国实用儿科杂志,2017,32(5):323-327.

[16]蔡岳鞠,黎小兰,荣箫,等.经皮二氧化碳分压和经皮氧分压短时监测在重症早产儿中的应用价值[J].中华围产医学杂志,2023,26(8):658-663.

[17]李建,薛丽丽,张可刚.先天性中枢性低通气综合征2例误诊分析[J].中国医药科学,2023,13(10):191-193.

基金资助:成都市2021年度财政科技项目(2021-YF05-01658-SN);

文章来源:赵智慧,刘洋,张勇,等.先天性中枢性低通气综合征误诊误治分析[J].临床误诊误治,2024,37(16):1-5.