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婴幼儿呼吸道合胞病毒毛细支气管炎病情程度的影响因素分析

2024-12-18 91 上传者：管理员

摘要：目的分析婴幼儿呼吸道合胞病毒（RSV）毛细支气管炎病情程度的相关影响因素，为临床防治提供依据。方法选取2020年2月—2023年5月临泉县人民医院收治的78例RSV毛细支气管炎患儿纳入观察组，依据病情分为轻度组（32例）、中度组（28例）及重度组（18例），选取同期体检的65名健康婴幼儿纳入对照组。比较观察组、对照组的一般资料，比较不同病情患儿的成骨细胞特异因子（POSTN）、嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）、25-羟基维生素D3[25（OH）D3]、白介素10（IL-10）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、白三烯C4合成酶（LTC4S）A-444C基因型和等位基因分布。结果两组婴幼儿的性别、年龄、BMI、是否早产、出生体重差异无统计学意义（P>0.05），观察组人工喂养方式比例（35.90%）、POSTN（498.63±32.66）、ECP（18.54±5.67）、IL-10（13.05±5.24）、HMGB1（0.41±0.05）高于对照组（P<0.05），观察组25（OH）D3（47.55±7.33）低于对照组（P<0.05）；三组患儿的POSTN、ECP、IL-10、HMGB1从低到高依次是轻度组<中度组<重度组（P<0.05），而25（OH）D3从低到高依次是重度组（43.24±7.02）<中度组（52.47±6.63）<轻度组（70.24±5.36）(P<0.05)。轻度组患儿AA基因型比例（53.13%）低于中度组（85.71%）、重度组（100.00%）(P<0.05)，而中度组和重度组差异无统计学意义（P>0.05），轻度组A等位基因分布（70.31%）低于中度组（89.29%）、重度组（97.22%）(P<0.05)，而中度组和重度组差异无统计学意义（P>0.05）。Logistic回归分析发现人工喂养、POSTN、ECP、25（OH）D3、IL-10、HMGB1、AA基因型及A等位基因分布是RSV毛细支气管炎患儿病情加重的影响因素（P<0.05）。结论人工喂养、POSTN、ECP、25（OH）D3、IL-10、HMGB1、AA基因型及A等位基因分布与RSV毛细支气管炎患儿病情严重程度有关。

关键词：
呼吸道合胞病毒
嗜酸粒细胞阳离子蛋白
成骨细胞特异因子
毛细支气管炎
白介素10
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毛细支气管炎是儿科常见的下呼吸道感染疾病，易感人群主要是2 岁以下婴幼儿[1]，常见病因是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染，临床症状主要包括咳嗽、咳痰、流涕等，RSV 是一种高度传染的病毒，极易在婴幼儿中传播[2]。治疗手段包括药物治疗、物理干预及支持治疗，多数患儿治疗后症状缓解，但仍有部分患儿可发生气道痉挛，导致呼吸困难和哮喘发作，加重病情[3-4]。近年来，RSV 感染的发病机制研究逐渐深入，涉及免疫反应、基因易感性及微环境调控等，病情严重程度与患儿的免疫功能、炎症反应及基因特征密切相关。白三烯 C4 合成酶（LTC4S）是合成半胱氨酰白三烯（Cys-LTs）的关键酶，其编码基因位于 5 号染色体长臂末端（5q35）的启动子区-444 存在 A→C 的多态性；Cys-LTs 在炎症中通过促进炎性细胞聚集、气道平滑肌收缩、提高血管通透性等途径，调节炎症和免疫反应。研究表明，携带 A（-444）等位基因的个体更易患中重度 RSV 毛细支气管炎，提示该基因变异与RSV 毛细支气管炎的发病及严重程度密切相关[5]。本研究探讨婴幼儿 RSV 毛细支气管炎病情程度的影响因素分析，为临床制定早期预防和治疗策略提供依据。

1、资料与方法

1.1 一般资料

以2020 年 2 月—2023 年 5 月临泉县人民医院收治的 78 例 RSV 毛细支气管炎患儿为观察组，同期体检的 65 名健康婴幼儿为对照组。根据《毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识（2014年版）》[6]将观察组患儿分为轻度、中度及重度组。纳入标准：（1）年龄 1 月～2 岁；（2）符合《诸福棠实用儿科学》RSV 毛细支气管炎诊断标准[7]且经 X 线胸片确诊；（3）血清 RSV 特异性 IgM 阳性。排除标准：（1）肺、支气管、胸腔内血管发育畸形；（2）合并其他病原体感染；（3）自身免疫疾病。本研究经临泉县人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

用酶联免疫吸附法检测血清RSV -IgM、高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）、25-羟基维生素D3[25（OH）D3]、白介素 10（IL-10）、成骨细胞特异因子（Periostin，POSTN）、嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）。RSV-IgM、HMGB1 试剂盒购自上海臻科生物科技有限公司，25 （OH）D3 试剂盒购自英国 IDS 公司，IL10、POSTN 试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司，ECP 试剂盒购自瑞典 Phamacia 公司。白三烯 C4 合成酶（LTC4S）A-444C 测定：从RSV-IgM 阳性血清中提取 DNA（北京艾德莱生物科技有限公司试剂盒），扩增 LTC4SA-444C 基因[8]。对PCR 产物使用 NcoI 酶切，用 10%的非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳分离 PCR 产物。使用银染法对凝胶进行染色以可视化 PCR 产物的条带。对 LTC4SA444C 基因序列进行测定。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0 软件，采用 HardyWeinberg 遗传平衡定律检验研究样本的群体代表性，显示各基因型频率达到遗传平衡；计量资料包括年龄、POSTN 等用（x±s）表示，独立样本 t 检验分析组间差异；计数资料包括性别、是否早产等，卡方检验分析组间差异；三组间分析采用 F 检验，多因素分析采用 Logistic 回归分析。 P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料比较

两组婴幼儿的性别、年龄、体质量指数（body mass index ，BMI ）、是否早产、出生体重差异无统计学意义（P>0.05），观察组人工喂养比例（35.90%）、POSTN（498.63±32.66）、ECP（18.54±5.67）、IL-10（13.05±5.24）、HMGB1（0.41±0.05）水平高于对照组（P<0.05），观察组 25（OH）D3（47.55±7.33）低于对照组（P<0.05），差异有统计学意义。见表 1。

表1 观察组和对照组患儿的一般资料

2.2 不同疾病程度患儿的指标

轻度组患儿的POSTN、ECP、IL -10、HMGB1 分别是（331.58 ±35.47）ng/L、（13.57±4.18）μg/L、（7.24±2.56）pg/ml、（0.19±0.03）μg/L，低于中度组和重度组；25（OH）D3 水平由高到低则依次是轻度组>中度组>重度组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。表 2 不同疾病程度患儿的 POSTN、ECP、25（OH）D3、IL-10 及 HMGB1（x±s）

2.3 不同疾病程度患儿的 LTC4SA- 444C 基因型和等位基因分布

轻度组患儿AA 基因型比例（53.13%）低于中度组（85.71%）、重度组（100.00%）（P<0.000 1），中度组和重度组差异无统计学意义（P>0.05）；轻度组 A 等位基因分布（70.31%）低于中度组（89.29% ）、重度组（97.22% ）（P<0.05），而中度组和重度组差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 不同疾病程度患儿 LTC4SA-444C 基因型和等位基因分布[n（%）]

2.4 多因素分析

将人工喂养、POSTN、ECP、25（OH）D3、IL-10、HMGB1、AA 基因型及 A 等位基因分布作为自变量，患儿病情程度作为因变量（轻中度赋值 0，重度赋值 1），进行 Logistic 回归分析。人工喂养、POSTN、ECP、25（OH）D3、IL-10、HMGB1、AA 基因型及 A 等位基因分布是 RSV 毛细支气管炎患儿病情较重的影响因素（P＜0.05）。见表 4。表 4 多因素分析结果

3、讨论

婴幼儿感染RSV 主要通过飞沫和直接接触传播，是 0~5 岁儿童呼吸道感染最常见的病因之一，尤其在发展中国家，RSV 感染引起的疾病负担更为沉重[9]。 RSV 感染可以引发从轻度感冒到严重呼吸道疾病的广泛症状，在早产儿、免疫系统受损儿童或存在心脏或肺疾病的儿童可能导致严重的毛细支气管炎、肺炎甚至死亡[10]。本研究显示，RSV 毛细支气管炎患儿中，人工喂养方式可能与疾病的发生有关，同时血液中的 POSTN、ECP、IL-10 和 HMGB1 水平升高、25 （OH）D3 水平降低与 RSV 感染及严重程度相关。分析其原因为，IgE 是过敏反应的主要介质之一，母乳中 IgE 含量比其他免疫球蛋白低，在一定程度上有助于降低婴幼儿发生过敏反应的风险[11]。POSTN 与细胞增殖和重建密切相关，主要参与细胞外基质修复及细胞间相互作用，在 RSV 毛细支气管炎患儿中，POSTN 通过激活基质金属蛋白酶（MMPs）和生长因子-β（TGF-β）信号转导通路，促进气道内成纤维细胞合成胶原蛋白，而胶原蛋白正是构成细胞外基质的主要蛋白质之一，对于气道组织的结构和功能至关重要，因此 POSTN 的水平上升意味着气道组织内损伤和重塑[12]。 ECP 是一种炎性介质，具有极大的细胞和神经毒性，在嗜酸性粒细胞被激活时大量释放。患儿感染 RSV 后嗜酸性粒细胞活化程度增加，ECP 大量释放，引起呼吸道高反应性，导致呼吸道收缩和狭窄，加重病情[13]。IL-10 属于Th2 类细胞因子，其抗炎性和免疫调节作用有助于减轻炎症引起的损伤，并帮助恢复免疫平衡[14]。HMGB1 广泛存在于细胞核中，正常情况下作为染色质结构的非组蛋白成分，帮助维持细胞内的稳态平衡。当机体出现感染或组织损伤时，HMGB1 从细胞核释放至细胞外发挥作用。在早期的损伤修复过程中，HMGB1 有助于维持组织的稳态，促进组织修复和炎症分辨[15-16]。在慢性或严重感染情况下，HMGB1通过激活免疫细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞，过度释放炎性细胞因子，导致炎症反应失控。尤其在肺炎和哮喘等疾病中，HMGB1 的持续释放加剧气道的炎症和致敏反应，导致症状恶化，并与疾病的严重程度密切相关[17]。另外，25（OH）D3 在免疫调节中起着重要作用，缺乏 25（OH）D3 可导致 Toll样受体（TLR）介导的防御素减少，更容易发生感染[18]；25（OH）D3 缺乏还影响呼吸道黏膜上皮细胞的分化及呼吸道纤连蛋白的功能，削弱呼吸道的屏障功能，增加细菌和病毒侵入的风险[19]。

本研究还显示，RSV 毛细支气管炎患儿 LTC4SA-444C 位点的 AA 基因型的频率和 A 等位基因的分布可能与疾病的严重程度有关。 LTC4S 是合成半胱氨酰白三烯（Cys-LTs）的重要因子之一，存在胞苷（C）替代腺苷（A）的多态性 A-444C[20 -21]。白三烯（LTs）是由花生四烯酸通过脂氧代谢途径形成的活性物质，在炎症过程中扮演重要角色，通过促进炎性细胞的积聚导致气道平滑肌异常收缩、提高血管通透性、刺激黏液分泌等多种途径，参与调节炎症反应和免疫反应。 LTC4S 则是参与合成半胱氨酰白三烯（Cys-LTs）的关键酶之一，基因中存在 C（-444）位点A→C 的基因变异，而这个变异与 RSV 毛细支气管炎的严重程度相关。

将上述影响因素进行Logistic 回归分析后得知，人工喂养、POSTN、ECP、25（OH）D3、IL-10、HMGB1、AA 基因型及 A 等位基因分布是 RSV 毛细支气管炎患儿病情较重的影响因素（P＜0.05），进一步印证了这些因素在 RSV 感染中的重要作用，特别是对于病情较重的患儿，干预这些影响因素对预防和治疗RSV 毛细支气管炎具有重要临床意义。

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