儿童反复呼吸道感染（recurrent respiratory tract infection,RRTI）是指1年以内发生上、下呼吸道感染的次数频繁，明显超出正常范围[1]。据报道[2]，我国儿科门诊以呼吸道感染患儿居多，其中RRTI患儿发病率达20%～30%。尽管该病属于儿科最常见的疾病，临床研究较多，但是病理机制仍不明确。目前普遍认为免疫功能紊乱或低下是其主要病因，可由各种因素诱发，导致部分患儿反复感染。且其有效的药物较少，西医以免疫调节剂及对症处理作为主要治疗方案，但无法明显降低患儿的发病率。中医学在对小儿外感热病的治疗方面积累了丰富的经验，如元代危亦林创制的玉屏风散对RRTI患儿有较好的疗效，但仍有优化提升的空间。上海市名中医唐为勇教授依据RRTI伴有汗证、脾胃不足的新特点，在玉屏风散的基础上，加用了益气健脾的四君子汤与固表止汗的黄芪桂枝五物汤，创制了唐氏固表方，用于小儿RRTI及肺炎恢复期、哮喘缓解期等疾病的治疗，常获较为满意的疗效。本研究基于前期的临床经验积累，通过使用唐氏固表方和玉屏风颗粒对肺脾气虚证RRTI患儿为期2个月的干预，采用多中心、随机、单盲、阳性对照的方法，观察2组患儿的临床综合疗效及其对中医证候积分和免疫功能的影响，以评价唐氏固表方对肺脾气虚证RRTI患儿的治疗作用，从而为其临床运用和推广提供可靠的依据，现将研究结果报道如下。

1、对象与方法

1.1研究对象及分组

选取2018年12月1日至2020年12月31日就诊于上海中医药大学附属曙光医院、上海中医药大学附属龙华医院、上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院、上海市中医医院4家三级甲等医院儿科门诊的肺脾气虚证RRTI患儿，共300例。使用分层区组随机化法将300例患儿随机分为治疗组和对照组，每组各150例。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

参照中华医学会儿科学分会呼吸学组2008年发布的《反复呼吸道感染的临床概念和处理原则》[3]中关于RRTI的诊断标准。

1.2.2中医辨证标准

参照《中医儿科学》[4]、《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语·证候部分（GB/T1675.2-2021)》[5]的相关内容制定RRTI肺脾气虚证的辨证标准：体弱易感及具备以下气虚证候3项或3项以上者：①自汗多；②面色少华；③纳呆食少；④倦怠乏力；⑤便溏；⑥舌淡；⑦脉细无力，指纹淡。

1.3纳入标准

①符合上述RRTI的西医诊断标准；②符合上述肺脾气虚证的中医辨证标准；③年龄在3～7周岁之间，性别不限；④目前未接受任何治疗；⑤家长及患儿能配合治疗，并且已签署知情同意书的患儿。

1.4排除标准

①不符合纳入标准的患儿；②患有原发性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、先天性呼吸道畸形、先天纤毛不动综合征、胃食管反流病（GERD）等严重原发病的患儿；③合并有心、肝、肾、消化及造血系统等严重原发性疾病的患儿；④因其他原因无法坚持治疗或无法配合治疗的患儿；⑤试验过程中依从性差，未按规定剂量、次数服药，或资料不全，影响疗效判定的患儿。

1.5脱落与剔除标准

①试验过程中出现严重不良事件、过敏反应、并发症等，经研究者判断，不宜继续接受试验的患儿；②因试验过程中出现其他疾病而影响试验结果的患儿；③由于各种原因，中途主动退出或者失访的患儿。

1.6治疗方法

1.6.1治疗组

给予唐氏固表方治疗。唐氏固表方的中药组成包括：生黄芪9 g、党参9 g、生白术9 g、防风6 g、姜半夏6 g、茯苓9 g、陈皮6 g、生甘草3 g、乌梅9 g、桂枝6 g、白芍9 g、黄芩9 g、五味子6 g、大枣9 g、生姜3 g。上述中药由各医院中药房提供。每日1剂，常规煎取药汁200 mL，分2次服用，其中，3～4岁患儿每日服1/3剂，5～7岁患儿每日服1/2剂。疗程为2个月并随访12个月。

1.6.2对照组

给予玉屏风颗粒治疗。用法：玉屏风颗粒（国药集团广东环球制药有限公司生产，批准文号：国药准字Z10930036),3～4岁患儿每日7.5 g,5～7岁患儿每日15 g，分3次服用，温开水冲服。疗程为2个月并随访12个月。

1.7观察指标及疗效评价标准

1.7.1中医证候评分

参照2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]制定中医证候评分量表，根据证候的严重程度分无、轻度、中度、重度4级，主症分别计为0、2、4、6分，次症分别计为0、1、2、3分，各项中医证候评分之和为其中医证候积分。观察2组患儿治疗前、治疗后及治疗后3个月、6个月和12个月随访时中医证候积分的变化情况。

1.7.2免疫功能指标检测

分别于治疗前和治疗后对上海中医药大学附属曙光医院儿科收治的61例患儿（其中治疗组31例，对照组30例）的T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+及免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE进行检测。观察2组患儿治疗前后各项免疫功能指标的变化情况。

1.7.3疗效评价标准

参照2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]及国内相关研究[7,8]制定。治愈：患儿发病已不符合反复呼吸道感染的一年内诊断标准，证候积分减少率≥90%；显效：患儿的症状体征明显减轻，1年内感染次数减少2/3以上，60%≤证候积分减少率<90%；有效：患儿的症状体征均有好转，1年内感染次数减少1/3以上但不足2/3,30%≤证候积分减少率<60%；无效：患儿的症状体征无明显改善，1年内感染次数减少不足1/3，证候积分减少率<30%。证候积分减少率=（治疗前证候积分-治疗后证候积分）/治疗前证候积分×100%；总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8统计方法

应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差表示，治疗前后多个时间点比较采用广义估计方程及两因素重复测量方差分析，两两比较采用t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组患儿的脱落情况及基线资料比较

治疗过程中，治疗组脱落8例，对照组脱落7例，总脱落率为5%，完成治疗285例，其中，治疗组142例，对照组143例。完成第一次随访269例，完成第二次随访261例，完成第三次随访257例（包括治疗组127例和对照组130例）。基线资料方面，治疗组142例患儿中，男79例，女63例；年龄3～7周岁，平均年龄5.3岁。对照组143例患儿中，男85例，女58例；年龄3～7周岁，平均年龄5.0岁。2组患儿的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 2组患儿的临床疗效比较

表1结果显示：经随访12个月，治疗组的总有效率为99.21%(126/127），对照组为87.69%(114/130），组间比较，治疗组的总有效率（χ2检验）和总体疗效（秩和检验）均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）。  

表1 2组肺脾气虚证反复呼吸道感染（RRTI）患儿临床疗效比较

2.3 2组患儿治疗前后中医证候积分比较

表2结果显示：经重复测量方差分析，2组的时间效应和组间效应差异均有统计学意义（P<0.001）。治疗前，2组患儿的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后及治疗后3个月、6个月和12个月随访时，2组患儿的中医证候积分均较治疗前明显降低（P<0.05），且随着时间延长均呈逐渐递减的趋势；组间比较，治疗组在治疗后3个月、6个月和12个月随访时的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）。  

表2 2组肺脾气虚证反复呼吸道感染（RRTI）患儿治疗前后中医证候积分比较

2.4 2组患儿治疗前后免疫球蛋白指标比较

表3结果显示：治疗前，2组患儿血清IgG、IgA、IgM、IgE等免疫球蛋白指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，2组患儿血清IgA水平均较治疗前明显升高（P<0.05），血清IgE水平均较治疗前明显降低（P<0.05），且治疗组血清IgA水平的升高幅度及血清IgE水平的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）；而2组患儿血清IgG、IgM水平治疗前后及组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.5 2组患儿治疗前后T细胞亚群变化情况比较

表4结果显示：治疗前，2组患儿的T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，2组患儿的T细胞亚群CD3+、CD8+水平均较治疗前明显升高（P<0.05），且治疗组的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）；而2组患儿的CD4+水平治疗前后及组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

表3 2组肺脾气虚证反复呼吸道感染（RRTI）患儿治疗前后免疫球蛋白指标比较  

表4 2组肺脾气虚证反复呼吸道感染（RRTI）患儿治疗前后T细胞亚群比较  

3、讨论

儿童反复呼吸道感染（RRTI）多见于学龄前儿童，随着年龄的增长，发病率逐年降低。据中国医师协会儿科医师分会发布的《儿童反复上呼吸道感染临床诊治管理专家共识》[9]报道，发达国家有高达25%的1岁以下儿童患有RRTI，有18%的1～4岁儿童患有RRTI，每年因RRTI死亡的5岁以下儿童有1 000万例，其中发展中国家占90%；而我国RRTI患儿日就诊量占呼吸系统疾病日门诊量的比例高达10%～20%。RRTI的特点是反复发作，病程长，不仅给患儿家长及社会带来沉重的经济负担，而且还增加了儿童成年后罹患慢性肺病的风险，长此以往，也严重影响患儿的身心健康和成长。因此，RRTI已成为重要的临床问题之一。

就现代医学而言，RRTI的发病机制尚不明确，多数医家认为是多种因素交互作用的结果。RRTI除了与患儿自身生理因素有关外，也与大气污染、免疫功能低下、药物使用不当、情绪、喂养方式、病原微生物长期感染、微量元素及各类维生素缺乏等因素有关，其中免疫功能紊乱或低下被认为是最主要的病因。因此，现代医学除急性期采用抗生素、激素等治疗外，主要采用免疫增强剂治疗，其目的就是为了增强特异性和非特异性细胞及体液免疫功能，促使机体自动清除病原，以减少RRTI发生。西药治疗虽能快速缓解复感症状，但由于抗生素、激素等大量反复应用于患儿，致使细菌产生耐药性，进而导致患儿免疫功能降低，机体更加易感，形成恶性循环，因此探寻一种无不良药物反应且能标本兼治的有效防治方案具有重要的临床价值[10]。

中医学在治疗外感疾病方面积累了十分丰富的经验，玉屏风散就是其中的代表方之一。《黄帝内经》（以下简称《内经》）云：“阳者，卫外而为固也”；《灵枢》曰：“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖者也”。儿童因发育尚未成熟，肌肤腠理不固，形体未充，属“形不足”之人。遵《内经》“形不足者，温之以气”的治疗原则，宜采用黄芪补气、专固肌表，白术益脾，防风祛风，以发挥玉屏风散的益气固表效应。该方是儿科用于防治RRTI、过敏性鼻炎以及肾小球肾炎的公认有效处方。药理研究[11]表明，玉屏风散具有调节机体免疫力和抗感染的作用，能够通过调节分泌型免疫球蛋白A(sIgA）的分泌而发挥保护呼吸道黏膜的作用。因此，本研究选取玉屏风颗粒进行对照观察。

RRTI儿童体质各异，但临床发现以肺脾气虚证型居多，唐为勇教授据此创制了唐氏固表方，该方蕴涵玉屏风散、四君子汤、黄芪桂枝五物汤等经典方药，具有益气健脾、固表止汗等功效，主治小儿肺系疾病，包括反复呼吸道感染病史、肺炎恢复期或哮喘缓解期，以及自汗、盗汗等疾病，疗效显著，安全无毒，充分体现了“既病防变”“病后防复”的治疗理念[12]。其中核心组方玉屏风散由元代医家危亦林所创，被近代中医临床称为“中药免疫调节剂”，可以通过调节炎症反应和吞噬作用来治疗免疫系统疾病[13]。玉屏风散所含中药成分可清除自由基，抑制脂质过氧化，稳定细胞膜，增强机体抗氧能力，降低炎性细胞因子的释放[14]。四君子汤可通过多系统、多因素共同作用来发挥疗效，具有调节胃肠功能、增强免疫功能和改善微循环等作用[15]，本方加半夏、陈皮，则化裁为六君子汤，具有健脾益气、化痰燥湿之功效，适用于多种疾病的痰多体弱患儿。玉屏风、四君子二方合用，是针对小儿“肺常不足”“脾常不足”的特点，同时脾土与肺金为母子相生关系，故有肺脾同治之意。临床中小儿RRTI、哮喘缓解期、肺炎恢复期、单纯自汗证等均适用之[12]。黄芪桂枝五物汤具有抗氧化应激和清除自由基功效[16]，可降低小儿反复呼吸道感染的发病频率，缩短病程，是防治小儿RRTI的有效方剂[17]。综合分析，相比玉屏风散，唐氏固表方增强了益气健脾、固表止汗的药物，更加符合当代儿童RRTI的证候特点，是其疗效优于玉屏风散的药物基础。

本研究结果显示：在疗效方面，经随访12个月，治疗组的总有效率为99.21%(126/127），对照组为87.69%(114/130），组间比较，治疗组的总有效率（χ2检验）和总体疗效（秩和检验）均明显优于对照组（P<0.01）。在中医证候积分方面，治疗后及治疗后3个月、6个月和12个月随访时，2组患儿的中医证候积分均较治疗前明显降低（P<0.05），且随着时间延长均呈逐渐递减的趋势；组间比较，治疗组在治疗后3个月、6个月和12个月随访时的降低幅度均明显优于对照组（P<0.01）。提示唐氏固表方在减少疾病发作次数，改善面色少华、形体消瘦、气短、少气懒言、四肢不温、咽中有痰、咳嗽、食少、多汗、自汗等肺脾两虚证候和减轻疾病严重程度方面明显优于玉屏风颗粒。

本研究结果还显示：在免疫球蛋白方面，治疗后，2组患儿血清IgA水平均较治疗前明显升高（P<0.05），血清IgE水平均较治疗前明显降低（P<0.05），且治疗组血清IgA水平的升高幅度及血清IgE水平的降低幅度均明显优于对照组（P<0.01）。在T细胞亚群方面，治疗后，2组患儿的T细胞亚群CD3+、CD8+水平均较治疗前明显升高（P<0.05），且治疗组的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）。提示唐氏固表方可能通过调节免疫紊乱以增强患儿的免疫功能，以降低易感率，较快缓解病情，从而发挥了较高的临床疗效。

综上所述，唐氏固表方治疗肺脾气虚证RRTI患儿疗效确切，其机制可能与提高机体免疫功能有关。

参考文献:

[1]中国医师协会儿科医师分会过敏专业委员会.反复呼吸道感染临床诊治路径[J].中国实用儿科杂志,2016,31(10):721-725.

[2]李晶穴位贴暾防治小儿反复呼吸道感染的研究进展[A]/中华中医药学会儿科分会第三十一次学术大会论文汇编[C].北京:中华中医药学会儿科分会,2014.

[3]中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.反复呼吸道感染的临床概念和处理原则[』]中华儿科杂志,2008,46(2):108-110.

[4]马融.中医儿科学[M].北京:中国中医药出版社,2018.

[5]国家中医药管理局.中华人民共和国国家标准-中医临床诊疗术语·证候部分(GB/T1675.2-2021)[S].北京:中国标准出版社,2021.

[6]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京:中国医药科技出版社,2002:269.

[7]胡思源.《几儿科常见疾病中药新药临床试验设计与评价技术指南》制定说明及范例介绍(AI中华中医药学会儿科分会第三十次学术大会论文汇编(C].北京:中华中医药学会儿科分会,2013:12.

基金资助:上海市科学技术委员会科技计划项目(编号:18401904700,17401970900);上海市中医药传承创新发展三年行动计划(2021-2023)资助项目[编号:ZY(2021-2023)-0206-02];上海市卫生健康委临床科研专项(编号:20204Y0192);

文章来源:芦小叶,赵鋆,金莺等.唐氏固表方治疗肺脾气虚证儿童反复呼吸道感染的临床研究[J].广州中医药大学学报,2023,40(09):2237-2243.