肺炎链球菌(Streptococcus Pneumoniae, SP)又称肺炎球菌，在自然界广泛存在，为革兰阳性球菌，主要寄居于健康人，尤其是儿童的鼻咽腔中，我国儿童的鼻咽部肺炎链球菌定植率很高，据文献报道为16.6%～88.6%[1]。世界卫生组织(WHO)报告SP感染是5岁以下儿童因疫苗可预防疾病的首位致死原因[2]。肺炎链球菌是导致儿童重症肺炎、脑膜炎、脓毒症等严重疾病的首位病原菌，也是引起儿童急性中耳炎、鼻窦炎及社区获得性肺炎(Community Acquired Pneumoniae, CAP)的主要病原菌[3]。侵袭性肺炎链球菌病(IPD)指从感染患者的无菌部位，如血液、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液及骨、关节腔等处培养分离出Sp的一系列疾病[4],为儿童脓毒性休克的重要病原菌。世界卫生组织于2005年曾估计，全球每年大约有160万人死于肺炎链球菌性疾病，5岁以下儿童为70万～100万，其中2岁以下儿童占大多数[5],且多为发展中国家儿童[2]。世界卫生组织估计，即使全球100多个国家使用肺炎链球菌结合疫苗(Pneumococcal Conjugate Vaccine, PCV),2015年全球5岁以下儿童死亡约5 830 000例，仍有约294 000例死于肺炎链球菌性疾病，外加23 300例死于肺炎链球菌合并人类免疫缺陷病毒[6]。由于肺炎链球菌属于苛养菌，即便在含血的营养琼脂培养基上进行体外培养阳性率亦不高，因此了解侵袭性肺炎链球菌感染的相关临床特征尤为必要。

1、资料与方法

1.1 资料来源

选取2015—2018年在天津市儿童医院住院的40例IPD患儿的临床资料，及细菌分离培养、鉴定和药物敏感性检测结果。纳入标准：①符合 IPD 诊断标准：病菌侵入原本无菌的部位所引发的感染，在无菌部位和组织(如血液、脑脊液、胸腔积液、关节积液或腹水)分离出肺炎链球菌而确诊的感染；②入院24 h内临床资料完整。排除标准：①年龄<28 d 及>18 岁者；②仅痰或呼吸道分泌物培养阳性、临床表现符合上述诊断的患儿。

1.2 方法

收集患儿病历资料，以统一表格收集患儿一般人口学信息、临床症状、体征、辅助检查、用药、预后和药物敏感性结果等。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行分析，计数资料用例描述，组间比较采用χ2检验。分析死亡危险因素时，单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素 logistic 回归分析模型中，并计算比值比(OR)及 95%可信区间(CI)。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料

本组患儿男25例，女15例；发病年龄2个月～14岁，中位年龄18个月，<2岁24例(60%),2～5岁11例(27.5%),5岁以上5例(12.5%)。见表1。住院时间2～58 d, 平均住院天数20 d。均未曾接种肺炎链球菌疫苗。

2.2 临床表现

40例患儿中14例细菌性脑膜炎，6例肺炎并发细菌性胸膜炎，20例血流感染。患儿均有发热， 病程中体温均超过38.5℃, 热程1～19 d, 热型不规则。14例细菌性脑膜炎患儿中11例意识障碍，12例有抽搐(其中2例为惊厥持续状态),14例脑膜刺激征均呈阳性。6例肺炎并发细菌性胸膜炎患儿均咳嗽、气促、呼吸困难、发绀伴胸腔积液。40例患儿中有16例(40%)发生严重并发症，其中11例(11/40例，27.5%)伴呼吸衰竭，2例(2/40例，5%)伴多脏器功能障碍综合征(Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS),2例(2/40例，5%)伴脑疝， 1例(1/40例，2.5%)伴心力衰竭。40例患儿中9例有基础疾病，包括系统性红斑狼疮伴狼疮肾炎1例，先天性心脏病3例，急性淋巴细胞白血病1例，肾病综合征1例，颅骨骨折1例，内耳畸形1例，染色体病合并癫痫1例，结果见表2。患儿入院时均进行相关炎症指标及生化检测。

表1 IPD患儿不同性别年龄分布及构成比(%)

表2 IPD患儿主要化验结果

2.3 治疗经过

入院前19例未用抗生素，11例存在不合理用药，其中4例使用二代头孢类抗生素，3例使用大环内酯类，1例使用青霉素，1例使用碳青霉烯类，1例使用一代头孢，1例使用口服三代头孢。其他患儿抗生素使用情况：7例使用三代头孢类抗生素，3例联合用药(1例为三代头孢类抗生素联合大环内酯类，1例碳青霉烯类联合去甲万古霉素，1例碳青霉烯类联合利奈唑胺)。入院时病程为1～19 d, 平均4 d, 14例于发病72 h内入院。患儿入院后均予经验性抗生素治疗，3例美罗培南，25例三代头孢，12例存在联合用药(6例为三代头孢联合利奈唑胺，6例碳青霉烯联合利奈唑胺)。明确病原后据体外药敏结果调整抗生素使用，其中23例调整用药，即调整用药者所占百分比为57.5%。具体用药情况：7例使用碳青霉烯类，4例使用利奈唑胺，5例使用三代头孢类抗生素，24例存在联合用药(1例三代头孢联合去甲万古，7例三代头孢联合利奈唑胺，16例碳青霉烯联合利奈唑胺)。11例患儿因呼吸衰竭接受气管插管机械通气，4例行胸腔闭式引流。1例因血流动力学不稳定予正性肌力药物，1例因无尿、急性肾衰竭行床旁连续血液净化治疗。

2.4 预后及死亡危险因素

34例(34/40例，85%)好转出院，2例出院后复发再次入院(2/40例，5%),3例(3/40例，7.5%)于住院期间死亡，1例因经济因素放弃治疗，随访为28 d内死亡(1/40例，2.5%)。本组患儿28 d病死率为10%(4/40例);4例死亡病例，死亡时年龄分别是5个月、18个月、4岁、13岁。将死亡危险因素进行单因素分析，合并呼吸衰竭(OR=4.416,χ2=5.030,P=0.025)、低蛋白血症(OR=4.416,χ2=5.030,P=0.025)、贫血(OR=5.021,χ2=5.926,P=0.015)差异有统计学意义(P<0.05),为患儿死亡高危因素。其中死亡患儿白蛋白水平为22.4～38.6 g/L(正常值为38～54 g/L),死亡患儿血红蛋白水平为54～98 g/L(正常值为110～160 g/L,均值110 g/L,标准差21.3)。其他如性别、年龄、基础疾病、是否来自农村、入院前是否静脉应用抗生素、是否合并脑膜炎、脓毒症、MODS、是否青霉素耐药等差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。多变量logistic 回归分析显示，贫血(OR=12.429,95%CI=1.117～138.238,P=0.04)为患儿死亡的独立危险因素。见表4。

表3 死亡相关危险因素单因素分析[例(%)]

表4 死亡相关危险因素多变量logistic回归分析

2.5 分离菌株的药敏结果分析

40例患儿由无菌部位共培养出47株SP阳性菌株，其中4例患儿同时存在2个或2个以上部位标本阳性。剔除重复菌株(药敏结果一致的来源于同一患儿)后剩余44株，标本类型为血液24株，脑脊液14株，胸腹水6株。药敏结果显示所有菌株均存在不同种类的抗生素耐药，青霉素不敏感肺炎链球菌(Penicillin Non-susceptible Streptococcus Pneumoniae ,PNSP)占63.5%,青霉素耐药肺炎链球菌(Penicillin Resistant Streptococcus Pneumoniae, PRSP)占56.8%。耐药结果分析发现肺炎链球菌除对万古霉素、利奈唑胺、莫西沙星、左氧氟沙星敏感率100.0%,美罗培南不敏感率为63.6%,耐药率高达31.8%,其余抗生素均存在不同程度耐药。见表5。

表5 肺炎链球菌分离株体外药敏结果

3、讨论

本研究显示，2015—2018年收治的40例IPD患儿28 d病死率为10%。国内儿童医院报道病死率为 5%～8.9%[7,8],另有一项国内多中心临床研究报道病死率为16.2%[9],儿科重症监护病房(PICU)28 d病死率可高达 36.7% (11/30 例)[10];Lynch和Zhanel报道发展中国家儿童IPD病死率为 10%～40%[11],一项涉及亚洲 13个国家和地区的荟萃分析显示IPD总病死率为18～40%[12]。本研究病死率高于国内儿童医院，但与国外报道比率接近，病死率差异可能与研究人群的疾病组成、年龄分布、入院时病程等不同有关，另临床上与IPD预后相关的因素很多，包括患儿年龄、基础疾病、并发症、治疗策略、致病菌构成及药敏等。

3.1 年龄因素

本研究患儿中位年龄18个月，2岁以下占57.5%;本组4例死亡患儿中2例<2岁，年龄因素死亡组与存活组差异无统计学意义(P>0.05),这可能与标本数量有关。

3.2 外周血白细胞计数

本研究中白细胞显著异常者共34例，其中有5例患儿白细胞明显减低(<4×109/L),29例患儿白细胞明显增高(>12×109/L),而白细胞无明显异常[(4～12)×109/L]者共6例。国内学者王荃等[10]研究显示，WBC减低可能是死亡患儿的危险因素。死亡患儿中1例白细胞明显减低为1.87×109/L,其余3例死亡患儿白细胞均异常增高，分别是33.3×109/L、33.9×109/L、33.8×109/L,白细胞减低的死亡患儿在院前曾应用头孢曲松治疗，其余3例死亡患儿均未应用有效抗生素。

3.3 CRP、PCT

血清炎性细胞因子水平不仅在细菌感染性疾病的诊断中具有重要意义，也与疾病的严重程度有相关性[13]。本研究中绝大多数患儿炎性监测指标CRP、PCT明显升高，其中CRP>50 mg/L的37例，CRP>100 mg/L的28例，CRP>200 mg/L的21例，PCT>0.5 ng/L的36例，PCT>2 ng/L的28例。死亡的4例患儿中仅1例CRP195 mg/L,其余3例均 > 200 mg/L。

3.4 基础疾病

儿童易感人群和危险因素包括：年龄<2岁，处于托幼机构等集体单位，患有镰状细胞病、人类免疫缺陷病毒感染、慢性心肺疾病，人工耳蜗植入者或脑脊液漏，早产、低出生体质量或非母乳喂养，多子女家庭，营养缺乏，室内空气污染及暴露于吸烟环境[14]。我国资料显示，IPD有基础疾病者占20.0%～23.6%,白血病是常见的基础疾病[15]。本组患儿22.5%(9例)存在基础疾病，其中2例死亡，因病例数较少，差异无统计学意义(P>0.05)。

3.5 感染部位

本研究中4例死亡病例中2例为细菌性脑膜炎，另外2例分别是肺炎合并胸膜炎及血流感染，与国内学者最新报道的患儿首发为颅内感染者占55.6%[16]一致。SP脑膜炎高致死率与其致病特点有关，SP可破坏血脑屏障，导致神经元细胞和血管损伤，从而发生弥散性缺血性脑损伤和颅内压增高[17]。

3.6 严重并发症

死亡患儿中2例合并呼吸衰竭，2例合并多脏器功能衰竭，2例合并脑疝，其中呼吸衰竭在死亡危险因素中进行单因素分析有统计学意义(P<0.05),提示早期出现严重并发症者，尤其合并呼吸衰竭者预后不良，与朱亮等[18]临床研究相似。

3.7 抗生素耐药

肺炎链球菌对青霉素产生耐药的主要机制是细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白(Penicillin Binding Protein, PBP)基因发生变异，导致PBP结构改变，使得菌株对抗生素的亲和性降低[19]。肺炎链球菌对大环内酯类抗生素产生耐药的重要机制是ermB基因介导的靶位改变，其次为细菌对抗生素的主动外排作用[20]。肺炎链球菌对磺胺类药物耐药主要是由于二氢叶酸还原酶基因改变[21]。四环素耐药基因tetM和tetO编码的蛋白能使四环素从核糖体释放出来，导致肺炎链球菌耐药[22]。本院分离的肺炎链球菌对红霉素耐药率为97.5%,2000—2001年亚洲耐药性病原监测网(Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens, ANSORP)的监测数据显示，我国为肺炎链球菌红霉素耐药最严重的国家，耐药率为96.4%[23];本院四环素耐药率为97.7%,国内报道四环素的耐药率长期保持在80%以上[24];本院复方新诺明耐药率为45.5%,国内报道耐药率>60%[25];本院青霉素耐药率为56.8%,不敏感率为63.6%,2006年国内报道PRSP为47.6%[26]。本院氯霉素敏感率为93.2%,国内报道的肺炎链球菌对氯霉素的敏感率为85%～95%[27],但儿童应用氯霉素易发生不良反应，临床使用受限；肺炎链球菌对喹诺酮类敏感性高，因喹诺酮类药物影响儿童骨骼发育，故亦不常规使用。目前肺炎链球菌亦存在严重多重耐药(MDR),MDR常涉及青霉素类、大环内酯类、四环素类和磺胺类药物，文献报道的多重耐药率常>80%[28],本院MDR为74.5%。本组死亡病例PNSP、PRSP及MDR的比例均较高，但与存活病例相比差异无统计学意义，可能与例数较少有关。药敏结果均提示肺炎链球菌对利奈唑胺、万古霉素100%敏感，尚未发现对万古霉素和利奈唑胺耐药的菌株[29],故利奈唑胺及万古霉素可作为治疗侵袭性肺炎链球菌疾病的首选药物。近年碳青霉烯类使用增多，耐药率快速增加，本组数据耐药率高达31.8%,不敏感率达63.6%,提示在明确病原菌的情况下，碳青霉烯类广谱抗生素不应作为治疗侵袭性肺炎链球菌的首选药物。

3.8 治疗时机与合理选择抗生素

早期恰当使用抗生素对IPD患儿的预后很重要。本组患儿入院前有19例未给予任何治疗，11例患儿接受了不合理治疗方案(3例大环内酯类， 4例二代头孢类抗生素，1例青霉素，1例一代头孢类抗生素，1例碳青霉烯类抗生素，1例仅给予口服三代头孢类抗生素),7例给予三代头孢类抗生素，1例给予碳青霉烯+利奈唑胺，1例给予碳青霉烯+去甲万古霉素，1例给予三代头孢+大环内酯；死亡4例中，仅1例于入院前给予三代头孢抗生素治疗，转入前接受不规范治疗及未治疗者达75%,包括1例大环内酯类，1例二代头孢，1例未予抗生素。虽然入院后4例患儿均给予了规范经验性治疗，且有3例患儿入院后即选择了三代头孢联合利奈唑胺，仍在短时间内死亡。分析其原因，一方面与患儿均未曾接种肺炎链球菌相关疫苗有关，另一方面因入院前病情延误时间较长，错过最佳治疗时机，已出现严重合并症，病情已无法逆转。因我国SP菌株对大环内酯类，青霉素类及二代头孢类呈高度耐药，经验性治疗SP所致社区获得性肺炎已不推荐单一使用该类抗生素。本研究发现肺炎链球菌重症感染病例分离株耐药率较高，建议治疗重症IPD时，鉴于耐药和危险因素，建议早期经验性应用三代头孢菌素联合万古霉素。本组病例样本量较小，可能与临床菌株分离率较低有关，本组40例细菌培养阳性患者，其中19例留取标本前未应用抗生素。在儿科临床常常存在抗生素不合理使用的情况，在疾病初期、未留取合格样本之前就开始使用，导致患儿入院后细菌培养阳性率较低，影响耐药率。即便如此，仍推荐早期规范经验性治疗，此亦为儿科临床工作存在的困难与挑战。

3.9 疫苗预防

本次研究的40例患儿均未接种肺炎链球菌疫苗，其中来自农村的患儿为21例，来自城市的患儿为19例，数量几乎均等，提示经济因素不是患儿疫苗接种的决定性因素，提高人群的普遍接受及重视程度才是提高疫苗接种率的关键。

综上所述，婴幼儿为IPD高发人群，尤其是2岁以下儿童。IPD患儿病死率高，营养状况较差的儿童如低蛋白血症、发病时首次血常规提示贫血为患儿死亡高危因素，其中贫血为死亡独立危险因素。侵袭性肺炎链球菌临床分离株耐药性较高，多重耐药比例亦较高，并且IPD患儿病情重，早期规范经验性治疗对患儿预后至关重要。提高对肺炎链球菌疫苗的认知程度，以降低肺炎链球菌感染死亡率。

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