随着目前家庭与社会对儿童生长发育的关注度逐渐上升，身材矮小的问题近来已成为临床儿科常见的一种内分泌病症，在国外及国内均受到广泛关注[1]。矮小症主要指在较为一致的环境中，身高低于同种族、年龄、性别的正常健康儿童群体的第3百分位数或平均身高的2个标准差的患儿，造成儿童身高矮小的原因较多[2-4]。在国内6～18岁的儿童或青少年群体中矮小症患病率已达到了5%左右，原因较为复杂，除了和运动、母孕、性别、营养、睡眠、种族等因素有关外，还可能和慢性代谢性病症、内分泌激素失衡以及自身的染色体基因障碍等因素有一定关系，其不但对患儿的生活水平有所影响，还会对患儿及成年后的身心康健，产生不同严重程度的认知、行为适应能力、自我认识异常等问题[5-6]。因矮小症发病、病因较为复杂，故而众多学者通过不断研究矮小症的患病机制以及诊治方式，近来重组人生长激素(rhGH)药物仍作为诊治儿童疾病的有效方式，但因部分因素患儿在治疗后效果较差[7]。基于此，本研究分析了影响矮小症患儿通过激素替代治疗后无效状况的主要因素，可为临床上治疗此病提供了有效参考。

1、资料与方法

1.1 资料来源

收集2021年2月—2022年2月于浙江中医药大学附属湖州中医院收治的105例矮小症患儿，男65例，女40例；年龄3～11岁，平均(7.12±2.06)岁； 体质指数(BMI)16～26 kg/m2, 平均(20.14±2.35)kg/m2;骨龄3～10年，平均(6.42±1.23)年；体质量17～35 kg, 平均(25.54±4.22)kg; 身高100～150 cm, 平均(120.37±10.58)cm。通过国产的重组人生长激素(rhGH)药物诊治6个月后按照预后疗效将其分为治愈组70例，未治愈组35例，两组基本资料差异无统计学意义(P>0.05),具有均衡可比性，本次探究在患儿家属或其监护人同意后进行。本研究经本院伦理委员会审批通过，伦理审批号为(2021)伦审第(12)号。纳入标准：纳入患儿均符合《软骨发育不全诊断及治疗专家共识》[8]中对矮小症的诊断要求；生长速率(GV)较慢，<3岁患儿GV每年低于7 cm, 3岁到青春期的患儿GV每年低于5 cm, 青春期的患儿每年的GV<6 cm; 骨龄延迟的患儿；分娩后体质量及身长较正常，身材均和，身高较同年龄、性别、种族健康正常的儿童的身高2个标准差分值或第3个百分位数之下；智力发育无异常，与年龄相符；生长激素峰值(GH)<10 ng/ml的患儿；胰岛素样生长因子-1(IGF-1)值低于正常的患儿。排除标准：对于本次研究药物不耐受的患儿；曾接受过促骨骼生长或增高的药物治疗；治疗期间无法对其定期随访或是开始服药及首次治疗不在本院的患儿；无法规律性实施激素替代治疗或自主停药的患儿(随访的时长<半年);男性在9岁之前，女性在8岁之前产生第二性征的患儿。

1.2 方法

1.2.1 调查方法

对105例矮小症患儿采用自制的调查问卷对其在治疗后的6个月进行随访调查，共发出问卷110份，收回105份，回收率为95.45%。基本资料有年龄、性别、骨龄、体质量、身高、BMI、身高标准差积分(HtSDS)、生长激素激发试验的正常值(GH峰值)、GV、父母遗传中位身高(MPH)、骨龄成熟度(BAI);实验室指标有IGF-1、尿酸、促甲状腺激素(TSH)、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)、游离甲状腺素(FT4)。

1.2.2 实验室指标检测方法

在患儿经空腹下(进食8～12 h),早晨抽取3 ml的外静脉血，予以检测其肝肾功能、血常规、甲状腺功能、IGF-1、空腹下血糖、乙肝、血清电解质等相关指标。

1.2.3 生长激素激发试验：

在患儿晨起且空腹下进行生长激素激发试验，早上服药前(7∶30左右)抽取静脉血2 ml, 检测GH与血糖水平，接着先后指导患儿口服左旋多巴片(10 mg/kg)与静脉注入普通的胰岛素(0.05～0.1 U/kg放置4 ml的生理盐水内)检测患儿的血糖水平，当血糖<2.5 mmol/L或低于基线值的1/2时视为有效激发，分别在服药的30 min、60 min、90 min后抽3 ml的静脉血检测血糖水平及血清生长激素水平，且在注入15 min后测定一次末梢的血糖水平。

1.2.4 指标计算方法

①HtSDS=(患儿在不同的时间段检测身高-同年龄、性别的健康儿童的身高中位数)/同年龄、性别的健康儿童的身高标准差；②GV=(治疗后的身高-开始治疗时候的身高)/间隔的时间×12;③MPH:男性MPH=(母亲的身高+父亲的身高+13)/2,女性MPH=(父亲的身高+母亲的身高-13)/2;④BAI=骨龄/实际的年龄。

1.3 统计学分析

使用SPSS 19.0分析，计数资料以百分数(%)表示，两组间比较采用χ2检验；多相关变量进行单因素分析，将结果分析中P<0.05的变量作为多因素条件进行logistic回归分析，OR值>1提示该因素可能影响矮小症患儿激素替代治疗无效的状况。统计值P<0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1 影响矮小症患儿激素替代治疗无效的现状分析

收回问卷的105例矮小症患儿均进行了激素替代治疗，其中70例疗效显著，35例疗效较差。

2.2 矮小症患儿激素替代治疗无效的单因素分析

矮小症患儿激素替代治疗无效与年龄、性别、骨龄、体质量、身高、BMI、TSH、BAP、GV、FT4、MPH表达水平变化无关(P>0.05);矮小症患儿激素替代治疗无效与HtSDS、GH峰值、BAI、IGF-1、尿酸水平表达变化有关(P<0.05)。见表1。

2.3 矮小症患儿激素替代治疗无效的多因素logistic回归分析

见表2。

表1矮小症患儿激素替代治疗无效现状的单因素分析[例

表2矮小症患儿激素替代治疗无效现状的多因素logistic回归分析

以影响矮小症患儿激素替代治疗情况为因变量(治愈=0;未治愈=1),以HtSDS(<1.5分=0;≥1.5分=1)、GH峰值(≥10 ng/ml=0;<10 ng/ml=1)、BAI(≥60%=0;<60%=1)、IGF-1(≥200 ng/ml=0;<200 ng/ml=1)、尿酸(≥260 μmol/L=0;<260 μmol/L=1)为因变量，进行多因素logistic回归分析；结果显示，HtSDS、GH峰值、BAI、IGF-1、尿酸表达水平变化为影响矮小症患儿激素替代治疗无效现状的重要因素(P<0.05)。

3、讨 论

矮小症患儿为多基因、多因素共同相作用的结果[9],主要由继发、原发问题引起的丘脑-垂体-GH-IGF-1轴功能异常使得患儿GH表达下降，对其生长发育造成严重影响，矮小症患儿不但表现在生长延迟，且并发其他系统功能、组织器官障碍，同时还对患儿机体内心血管系统的神经系统及健康发育生长有着较为广泛的影响，且对于该疾病的患儿在骨骼封闭之前实施rhGH药物替代治疗能够使患儿体中生长激素表达至正常健康儿童体内的水平，有效促使患儿升高的生长[10-12]。但因个体指标的差异可能会导致药物治疗无效，因此找寻影响激素替代治疗的矮小症患儿疗效差的危险因素为目前临床治疗此病的主要难题[13-15]。

经单因素及多因素logistic回归分析可发现，对影响矮小症患儿激素替代治疗无效主要与HtSDS、GH峰值、BAI、IGF-1、尿酸表达水平变化有关[16-18]。主要原因可能是：①HtSDS水平变化有所差异：预示着rhGH药物可使患儿身高线性生长存有一定的时间段差异，并不是匀速上升，且在治疗后早期疗效较为明显，在开始治疗的年龄越小骨骼越小，初始治疗的身高越低临床疗效就会越好；②GH峰值：生长激素激发试验可作为诊断矮小症的一项主要的检测，开展生长激素激发试验可有效早期诊断矮小症，予以针对性治疗，加速患儿的生长速度，效果显著，在临床上常使用精氨酸及左旋多巴配合临床应用实施药物激发实验，而左旋多巴可通过传导多巴胺的途径刺激的下丘脑释放GHRH,予以促使GH的应答水平，使得GH表达上升，精氨酸可通过介导α-受体，减少下丘脑中SS的分泌，进而刺激垂体予以分泌GH;左旋多巴及精氨酸可利用2种不同的途径对GH分泌予以刺激，减少假阳性的出现，以此成为符合儿童的简单、有效、安全的GH的激发方式；③BAI水平存在差异：主要原因是rhGH药物可有效提高骨骼的融合及骨骼的成熟程度，达到长期治疗的效果；④IGF-1水平：可传导GH以此促生长效应的多肽水平，且IGF-1与GH的分泌特征较为不同，属于是非脉冲式的分泌，故而可通过检测IGF-1的表达评估机体内GH的分泌是否异常，其还可作为rhGH药物替代治疗过程中预估治疗效果反应的重要指标；同时测定IGF-1水平，能够使IGF-1维持于正常水平，又可测定药物对患儿的反应性，以此调整激素药物服用剂量，以此保证在对患儿治疗过程中的疗效；⑤高尿酸：尿酸为机体中核酸嘌呤代谢的主要产物，大多数的尿酸主要是经肾小球予以自由过滤，通过初步计算约有90%通过肾小球过滤的尿酸可被肾小球重新吸收，经流行疾病学调查发现高尿酸血症状为主要影响心血管病症的因素，尤其是氧化应激参与度较高，且通过最新研究发现儿童时期的尿酸表达有所上升，不但可加大成年出现高血压、冠心病以及多种代谢性病症等危险，同时也增加了胰岛素抵抗的产生；从而可知，采用激素替代治疗可使尿酸水平的上升，而尿酸过度上升又会反作用到IGF-1,故而在临床上需多加关注尿酸的表达[19-21]。本研究显示，HtSDS、GH峰值、BAI、IGF-1、尿酸表达水平的变化为主要影响矮小症患儿激素替代治疗无效的危险因素，因此在临床上多加监测上述指标水平，可有效改善治疗矮小症患者的病情，达到长期干预的效果，与其他相关学者研究较相似[22-24]。表明在通过利用激素替代治疗6个月后效果较为显著，但还会因HtSDS、GH峰值、BAI、IGF-1、尿酸水平等因素影响对矮小症患儿的临床效果，为临床干预此病提供了有效依据。

综上所述，HtSDS、GH峰值、BAI、IGF-1、尿酸水平等因素可作为影响矮小症患儿激素替代治疗效果的主要指标，可对患儿的生活水平造成严重影响。因此，在病症早期加以注重对影响矮小症患儿激素替代治疗效果的相关实验指标予以监测，实施针对性治疗，可有效增强通过激素替代治疗的矮小症患者的预后疗效，避免无效情况发生。

参考文献:

[1]颜丽娟,龚岱,文湘兰,等.株洲地区6~12岁儿童矮小症患病情况及其影响因素分析[J].教育生物学杂志,2022,10(4):292-296.

[5]郑一波,徐金亮.基因重组人生长激素治疗不同年龄矮小症的效果及对骨代谢､胰岛素样生长因子-1､维生素D3的影响[J].中国基层医药,2021,28(4):500-503.

[6]张明英,钱莹,高龙,等.重组人生长激素对特发性矮小症患者的内分泌轴GHRH/GH/IGF-1的影响[J].哈尔滨医科大学学报,2022,56(1):47-50.

[7]胡玲,黎小年.重组人生长激素对特发性矮小症患儿血清Ghrelin及胰岛素样生长因子-1水平的影响[J].中国现代医学杂志,2019,29(15):108-111.

[8]中国医师协会医学遗传医师分会,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华医学会儿科学分会罕见病学组,等.软骨发育不全诊断及治疗专家共识[J].中华儿科杂志,2021,59(7):545-550.

[9]段利侠,李婷,牛忠鹏.认知行为疗法在矮小症儿童治疗中的应用及对儿童SDS､SAS评分的影响[J].临床与病理杂志,2021,41(11):2638-2643.

[10]舒静娜,祁建凤.重组人生长激素对特发性矮小症患儿胰岛素样生长因子-1､胰岛素样生长因子结合蛋白-3的影响[J].中国妇幼保健,2020,35(3):486-488.

[11]冯斌,张超.金匮肾气丸配合rhGH对特发性矮小症患儿生长速度及其相关生化指标血清水平的影响观察[J].时珍国医国药,2020,31(8):1852-1854.

[12]肖青凤,吴琰,史晓宁,等.不同剂量重组人生长激素治疗对特发性矮小症患儿骨代谢､甲状腺功能和血清Ghrelin､IGF-1水平的影响[J].现代生物医学进展,2021,21(23):4569-4572,4582.

[13]郭林梅,戴永利,赵晓云,等.中国西部高海拔地区特发性矮小症男性患儿应用不同剂量rhGH治疗方案的临床疗效[J].兰州大学学报(医学版),2022,48(6):35-38,45.

[14]魏倩,解欣,王玉.不同剂量重组人生长激素联合小剂量司坦唑醇治疗非生长激素缺乏性矮小症患儿的临床研究[J].中国医院用药评价与分析,2021,21(6):654-657.

[15]袁会娟,张业平,黄燕,等.矮小症儿童健康相关生活质量与家庭功能和社会适应能力的相关性分析[J].现代生物医学进展,2022,22(14):2705-2708,2752.

[16]陈雅楠,谭鑫,邓德明,等.重组人生长激素治疗骨及软骨相关矮小症的疗效及其影响因素[J].临床药物治疗杂志,2022,20(9):67-71.

[17]王嫣嫣,王晓萌,卢军见.rs66593747基因型对矮小症患儿Cor IGF-1水平及rhGH疗效的影响[J].安徽医学,2022,43(5):534-538.

[18]喻琴,刘宇,熊家玲,等.不同剂量基因重组人生长激素治疗特发性矮小症效果及对糖脂代谢､甲状腺功能影响[J].临床误诊误治,2021,34(7):34-38.

[19]谢坤霞,王翠翠,刘庆.重组人生长激素对矮小症患儿rs66593747基因位点不同基因型及IGF-1的影响[J].西北药学杂志,2021,36(1):113-117.

[20]马欣波,吴兴立.艾灸配合针刺四缝穴对矮小症患儿血清IGF-1､甲状腺功能及PedsQL评分的影响[J].海南医学,2021,32(11):1442-1445.

[21]马梦瑾,罗臻臻,李志洁.重组人生长激素治疗特发性矮小症对患儿血清p21 waf/cip1､瘦素水平及生长情况的影响[J].中华生物医学工程杂志,2021,27(3):311-314.

[22]李航,杨正祥.TGFB1基因多态性对特发性矮小症患儿重组人生长激素治疗效果的影响[J].南昌大学学报(医学版),2021,61(5):56-60.

[23]郭艳艳,蒋成霞,姚兰,等.不同剂量重组人生长激素治疗对特发性矮小症患儿身高､体重以及血清IGF-1和IGFBP-3表达的影响[J].解放军医药杂志,2020,32(3):44-47.

[24]宋靖荣,董焱.AI联合rhGH对男性特发性矮小症患儿生长速率､骨密度及骨代谢的影响[J].医学综述,2020,26(24):4952-4956.

文章来源:李芳芳,沈月华,沈华琪.矮小症患儿激素替代治疗无效现状及影响因素分析[J].中国妇幼保健,2024,39(21):4277-4280.