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ATAK综合征的研究现状

2020-11-09 678 上传者：管理员

关键词：
Takotsubo心肌病
冠状血管造影术
心室功能障碍
急性冠状动脉综合征
血管外科
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Takotsubo综合征指应激状态诱发的可逆性心室功能障碍。Kounis综合征指过敏反应诱发的急性冠状动脉综合征。这两类综合征在临床中极易被忽视和漏诊。近年研究显示,二者之间存在诸多联系,还可并发存在,称为ATAK综合征。目前国内外针对ATAK综合征报道较少,临床上仍属十分陌生的概念。本研究对Takotsubo综合征和Kounis综合征进行简要总结,并进一步对ATAK综合征的发病机制、临床表现及治疗现状进行系统介绍,提高临床认知。

1、Takotsubo综合征

1.1定义及诊断标准

Takotsubo综合征又称应激性心肌病、心碎综合征、心尖球囊综合征,指应激状态诱发的可逆性心室功能障碍,需与急性心肌梗死进行鉴别诊断。1990年Sato等首次报道5例Takotsubo综合征。Takotsubo综合征患者左心室心尖呈球囊样,心底部过度收缩,外形酷似圆底窄颈的捕章鱼瓶,日文称Takotsubo,故命名为Takotsubo综合征。2018年ESC颁布的《2018国际专家共识:Takotsubo综合征》提出了最新的国际Takotsubo综合征诊断标准[1]。

1.2发病机制

Takotsubo综合征的发病机制尚未明确,目前研究认为与交感神经激活有关[1]。儿茶酚胺释放增加与心肌儿茶酚胺受体过度激活对交感激活有重要作用。应激发生时,儿茶酚胺分泌增加。高浓度儿茶酚胺可使β肾上腺素受体通路转换,造成心肌顿抑。左心室心尖部β肾上腺素受体分布最密集,交感神经分布最少,易出现球囊样改变。儿茶酚胺还可直接或间接产生心肌毒性。交感神经张力增高也可诱发心外膜水平微血管痉挛和微循环障碍[2]。

1.3临床表现及辅助检查

Takotsubo综合征常见于绝经后女性,多于情绪或生理应激情况下诱发。情绪性应激包括:悲痛、恐惧、愤怒、焦虑、窘迫、人际关系冲突、经济或工作困境等,过度的喜悦情绪也可诱发Takotsubo综合征。生理性应激包括:过度劳累、疾病和治疗状态等[1]。值得注意的是,嗜铬细胞瘤可导致儿茶酚胺大量释放,蛛网膜下腔出血等可激活中枢特定部位,均是Takotsubo综合征的重要诱因;肾上腺素和去甲肾上腺素等外源性儿茶酚胺的应用也可诱发Takotsubo综合征。

Takotsubo综合征患者临床表现与急性心肌梗死类似,可出现急性胸痛、胸闷、呼吸困难、意识丧失,心电图呈缺血改变,伴或不伴心肌损伤标志物升高等典型表现,临床极易漏诊。但Takotsubo综合征患者冠状动脉造影阴性,左心室造影呈现“章鱼瓶”样征象,提示一过性心室收缩功能障碍,这是与急性心肌梗死最重要的区别。典型Takotsubo综合征患者心脏核磁提示局部室壁运动异常、心肌水肿,且无延迟显像。多数患者预后良好,20%患者可出现左心室流出道梗阻,少数出现肺水肿、泵衰竭、恶性心律失常、血栓栓塞。

1.4治疗

Takotsubo综合征患者诊治关键是与急性心肌梗死的鉴别。患者应首先完善冠状动脉造影检查,并予以急性冠状动脉综合征的规范治疗。冠状动脉造影阴性的急性心肌梗死患者,应警惕Takotsubo综合征的可能。交感激活、儿茶酚胺释放在Takotsubo综合征的发病过程中起着重要作用。因此,β受体阻滞剂可能有效,但缺乏临床研究证据,且急性心力衰竭、低血压、心动过缓患者应慎重使用。此外,肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、异丙肾上腺素、米力农等可增加外源性儿茶酚胺水平或激活β肾上腺素受体等,也应避免使用。可考虑应用左西孟旦作为正性肌力药物。

急性期治疗方面,可考虑规范对症治疗。无心力衰竭表现的轻度Takotsubo综合征患者可应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)及β受体阻滞剂。合并心力衰竭或肺水肿的Takotsubo综合征患者可考虑ACEI或ARB类、β受体阻滞剂、利尿剂和硝酸酯类药物。慢性期治疗方面,可予以ACEI或ARB类药物。对于出现低血压或心源性休克的Takotsubo综合征患者,建议转入重症监护治疗,评估是否存在左心室流出道梗阻或泵衰竭。若出现左心室流出道梗阻,应考虑静脉补液、应用短效β受体阻滞剂或左心室辅助装置,避免使用正性肌力药物、利尿剂、硝酸酯类或主动脉球囊反搏;若出现泵衰竭,则应考虑左西孟旦、左心室辅助装置或体外膜肺氧合治疗[3]。Takotsubo综合征患者易出现恶性心律失常和血栓栓塞等并发症。对于心律失常患者,可考虑β受体阻滞剂或临时起搏器等对症治疗;对于左心室射血分数≤30%和(或)左心室功能障碍患者,需抗凝治疗预防血栓栓塞。

2、Kounis综合征

2.1定义及诊断标准

Kounis综合征又称过敏性心肌缺血综合征,是指过敏反应诱发的急性冠状动脉综合征。1950年Pfister和Plice首次报道了1例青霉素过敏诱发的急性心肌梗死。1991年Kounis和Zavras首次明确提出“过敏性心绞痛”的概念,将此类疾病命名为Kounis综合征。此后国内外研究者对这类疾病进行了大量研究和报道。

Kounis综合征目前尚无明确的诊断标准,建议出现如下情况时拟诊Kounis综合征:(1)患者应具有Kounis综合征的易患因素和诱因;具有急性过敏性疾病的症状、体征和辅助检查依据;(2)具有急性冠状动脉综合征的确诊依据;(3)重复接触过敏原后可再次诱发急性冠状动脉综合征;(4)需除外其他病因引起的急性冠状动脉综合征,如易栓症、系统性红斑狼疮、红细胞增多症等。

2.2临床分型

根据冠状动脉造影结果,可将Kounis综合征分为三型[4]。Ⅰ型:冠状动脉正常或接近正常,为急性过敏反应引起的冠状动脉痉挛所致。Ⅱ型:已存在冠状动脉粥样硬化,为急性过敏反应引起的冠状动脉痉挛或斑块侵蚀、破裂所致。Ⅲ型:冠状动脉支架置入术后,过敏反应引起的急性冠状动脉综合征。其中,Ⅲa型为支架内血栓形成,Ⅲb型为支架内再狭窄。Abdelghany等[5]统计175例Kounis综合征患者发现,Ⅰ型最为常见,占Kounis综合征的72.6%,预后最佳;Ⅱ型占22.3%;Ⅲ型最少见,占5.1%,预后最差。

2.3发病机制

目前研究认为,Kounis综合征与过敏反应累及心脏,诱发冠状动脉痉挛、斑块侵蚀/破裂或支架内血栓形成相关。这一过程中,肥大细胞脱颗粒,释放多种炎性介质起着重要作用。肥大细胞广泛分布于皮肤、呼吸道、消化道、心脏等器官组织。在心脏组织中,主要位于血管近端,也可分布于冠状动脉内膜和动脉粥样硬化斑块部位。过敏反应中,肥大细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞相互作用。抗原抗体反应和补体系统激活肥大细胞,产生脱颗粒现象,促进一系列炎性介质释放入局部和全身循环。释放的炎性介质包括:组胺、趋化因子、酶类、细胞因子和生长因子、花生四烯酸降解产物(如:白三烯、血栓素、前列腺素等)以及血小板活化因子等。这些炎性介质在促进血管收缩、促进血小板激活和聚集、血栓形成等过程中均起着重要作用。嗜酸性粒细胞在肥大细胞激活过程中也起着重要作用,Kounis综合征患者中常见外周血嗜酸性粒细胞增多和心肌嗜酸性粒细胞浸润,支架内血栓组织学检查可见嗜酸性粒细胞浸润[6,7]。

过敏反应同时累及心脏局部和全身循环,同时出现急性冠状动脉综合征和全身过敏反应的表现[8]。肥大细胞释放的组胺、白三烯等具有强烈的缩血管作用,可诱发冠状动脉痉挛。肥大细胞不仅参与过敏反应,也在动脉粥样硬化过程中发挥重要作用。被激活的肥大细胞可渗入斑块处,类胰蛋白酶和糜蛋白酶的释放也可引起斑块侵蚀或破裂。组胺、血小板活化因子可活化血小板,促进血小板聚集,诱发支架内血栓形成及支架内再狭窄[4,9]。

2.4临床表现及辅助检查

各种致敏原均可诱发Kounis综合征,包括疾病因素、环境因素和药物因素。其中,疾病因素包括:过敏性疾病,应用心内置入装置等;环境因素包括:动物叮咬、食物过敏、中毒、接触乳胶等致敏物质;药物因素包括:应用解热镇痛药、麻醉剂、抗肿瘤药物、造影剂、抗凝药、抗生素、皮肤消毒剂等。患者出现急性冠状动脉综合征的典型表现,包括:胸痛、胸闷、大汗、呼吸困难、喘憋、意识丧失等症状,辅助检查符合急性冠状动脉综合征的心电图、心肌损伤标志物、超声心动和冠状动脉造影表现。患者出现全身过敏反应的典型表现,包括:荨麻疹、皮肤瘙痒、呼吸急促、恶心、呕吐、面色苍白等症状和体征。实验室检查嗜酸性粒细胞计数、血清组胺升高,可发现特异性IgE抗体升高、斑贴试验阳性等。由于组胺半衰期仅有8min,组胺水平阴性不可除外Kounis综合征的诊断[5]。

2.5治疗

Kounis综合征的治疗原则主要分为两方面:过敏反应和急性冠状动脉综合征的治疗。根据分型采取不同的治疗方案。对于Ⅰ型、Ⅱ型Kounis综合征患者,可予以糖皮质激素、H1、H2受体拮抗剂等抗过敏治疗,并可选择钙离子通道阻滞剂和硝酸酯类扩张血管。而对于Ⅲ型Kounis综合征患者,则可在糖皮质激素、H1、H2受体拮抗剂基础上予以肥大细胞膜稳定剂、脱敏治疗,并进行抗栓治疗和再次支架置入术[10]。值得注意的是,肾上腺素虽然是全身过敏反应的抢救用药之一,但也可加重冠状动脉痉挛,并引起Takotsubo综合征。

3、ATAK综合征

3.1定义

Takotsubo综合征与Kounis综合征在临床表现上有相似之处,二者之间存在诸多联系。2007年Vultaggio等首次报道1例过敏反应合并Takotsubo综合征患者,但并未进行命名。2009年Yanagawa等报道了1例诊断明确的Kounis综合征合并Takotsubo综合征患者。此后,一些文献报道Kounis综合征可与Takotsubo综合征合并存在,提出ATAK综合征的概念,包括肾上腺素、Takotsubo综合征、过敏反应和Kounis综合征四大要素[11,12]。

3.2发病机制

目前研究认为,严重的过敏反应本身即是一种应激,而ATAK综合征的发病机制可能不是单一因素。过敏反应可以引起Takotsubo综合征。肥大细胞释放的肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β降低心肌收缩力。过敏反应时血管通透性增加,血管内液体迅速进入组织间隙,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,促进儿茶酚胺代偿性释放。肥大细胞分泌的组胺还可直接刺激肾上腺髓质细胞分泌儿茶酚胺。在治疗过敏性休克过程中应用肾上腺素等外源性儿茶酚胺可增加血浆儿茶酚胺水平。儿茶酚胺升高及左心室儿茶酚胺受体过度激活,诱发Takotsubo综合征。Takotsubo综合征也可引起Kounis综合征。应激可以激活肥大细胞,释放组胺和促炎因子,从而诱发心肌缺血[13]。

3.3临床表现及辅助检查

ATAK综合征目前尚无公认的诊断标准,主要通过临床表现进行诊断。大部分ATAK综合征患者首先出现Kounis综合征的典型表现,随即出现Takotsubo综合征的典型表现。患者可表现为荨麻疹、哮喘发作等,甚至直接出现过敏性休克而无皮肤过敏等表现,伴随出现胸痛、胸闷等典型急性冠状动脉综合征症状。患者可在过敏反应过程中出现Takotsubo综合征症状,也可在过敏反应治疗过程中出现Takotsubo综合征症状,部分重症患者可出现肺水肿、恶性心律失常、心源性猝死、弥散性血管内凝血和多器官功能衰竭等并发症[11]。

辅助检查与Kounis综合征和Takotsubo综合征的检查类似。过敏反应相关的检查包括:IgE、嗜酸性粒细胞百分比升高,还可进行斑贴试验等过敏原检测。急性冠状动脉综合征相关的检查包括:心电图可出现新发缺血改变,伴或不伴心肌损伤标志物升高,冠状动脉造影可见冠状动脉痉挛、斑块破裂或呈阴性。Takotsubo综合征相关的检查包括:超声心动或左心室造影提示一过性“章鱼瓶样”征象。

Margonato等[11]报道1例ATAK综合征,研究显示,患者急性期心脏核磁呈心尖球囊征象,室壁运动减弱区域出现钆延迟显像;2个月恢复期后复查心脏核磁提示,左心室形态及心功能恢复正常,延迟显像消失。提示应激引起心尖部位心肌顿抑可导致部分心肌坏死和心肌水肿,这些坏死和水肿的心肌造成组织间隙扩大,导致钆造影剂填充于这些间隙,引起延迟显像。而恢复期后,心肌水肿完全吸收,仅留下少量极其微小的心肌瘢痕,延迟显像消失。Vultaggio等报道的1例患者心肌活检显示,单核淋巴细胞浸润,而无心肌坏死,提示为Takotsubo综合征。

3.4治疗

ATAK综合征治疗主要包括Kounis综合征治疗、Takotsubo综合征治疗以及相关并发症的对症治疗。Kounis综合征和Takotsubo综合征治疗前已详细描述。主要针对ATAK综合征并发症的治疗,并总结特殊注意事项。

并发症方面,出现室性心动过速、心室颤动等恶性心律失常患者,应用胺碘酮、电复律等有效[11]。对于心源性猝死患者,应及时予以心肺复苏、电除颤,必要时进行亚低温治疗。对于左心室射血分数≤30%和(或)左心室功能障碍患者,可抗凝治疗预防血栓栓塞。

需要特殊注意的是,一系列研究提示,应用肾上腺素可能会诱发Takotsubo综合征或恶化病情[12]。肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺均为外源性儿茶酚胺,可能诱发Takotsubo综合征;且肾上腺素中含有亚硫酸盐添加剂,可引起过敏反应。但也有一些病例中应用了去甲肾上腺素、多巴胺,却并未诱发Takotsubo综合征[11]。因此,在治疗中应尽可能避免使用肾上腺素,以免加重病情;在必须使用肾上腺素时,可考虑肌肉注射;仅在心肺复苏或肌肉注射无效时,方可考虑静脉注射肾上腺素。去甲肾上腺素和多巴胺的应用是否安全仍需更多临床证据。

4、总结

ATAK综合征作为Takotsubo综合征和Kounis综合征的合并存在,亟待临床医师的广泛认识。目前关于ATAK综合征的研究报道仅限少量个案报道,缺乏系统评估,尚无公认的诊断标准,亦无统一完善的治疗方案。本研究通过对ATAK综合征进行系统总结,期望对其发病机制、诊断及治疗进行探讨,科学规范对ATAK综合征的认识。肾上腺素、Takotsubo综合征、过敏反应和Kounis综合征四大因素的相互关系可能成为ATAK综合征发病机制的研究重点,亟待累积更多临床证据,制定科学规范的诊断标准和治疗方案。

宋婧,宋俊贤,陈红.ATAK综合征的研究现状[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(11):1221-1223.