心力衰竭(heartfailure,HF)是由于多种不同病因所导致的心脏结构和(或)功能异常一组临床综合征,其主要症状是由于心输出量减少,以至不能满足组织细胞和机体的代谢需要｡HF是心脏疾病终末期疾病,是心血管疾病的“最后战场”,具有死亡率高､预后差等特点,近年来我国的人口老龄化不断加剧,在中国,HF患者约1370万例,其5年生存率不达50%[1]｡“心衰”一词最早见于王叔和的《脉经》中,原文描述“心衰则伏,肝微则沉”;《金匮要略》中则是提出“心水”这一概念,现在普遍认为这是中国古代医籍中最接近于心力衰竭的描述,其描述心水患者“其身重而少气,不得卧,烦而躁,其人阴肿”｡在心衰的治疗当中,西医治疗心力衰竭往往存在一定的局限性,配合中医治疗已成为治疗心力衰竭的必然趋势｡本研究旨在以中药复方专利用药为研究对象,从而探讨中药复方专利在治疗心衰时的用药规律及特色｡

1、资料与方法

1.1研究对象计算机检索中国知网(CNKI)收录的2016年1月1日—2024年3月1日治疗心力衰竭的中药复方专利方剂的相关文献｡检索策略:采用中国知网高级检索功能,主题词为“中医”or“中药”or“中医药”or“中西医”and“心力衰竭”,匹配“精确”,查找相关文献｡最终检索出治疗心力衰竭的中药复方专利方剂67首,涉及180味中药｡

1.2纳入与排除标准纳入标准:防治心衰的中药复方专利｡排除标准:中西药联合的专利;单味药专利｡

1.3数据录入及核对将所纳文献中药复方专利､中药性味归经及其功效等数据录入MicrosoftExcel2019,建立中药信息数据库,为防止数据有所遗漏,采用“双重校检”的方法,由两个人进行分开录入,如录入的数据出现出入,则重新进行校对,以确保数据的最终准确性｡

1.4数据的规范化处理参照《中华人民共和国药典》[2]《中药学》[3]教材对本研究中涉及到的中药药名进行规范化处理,如“生地”录为“生地黄”,“杏仁”录为“苦杏仁”,“丹皮”录为“牡丹皮”,“生晒参”录为“人参”,“怀牛膝”改为“牛膝”,“川君”改为“大黄”等｡药物性味､归经､功效分类参考《中药学》进行分类,其中四气归纳为寒､热､温､凉､平,五味归纳为辛､甘､淡､酸､苦､咸､涩,如大黄,苦､寒,归肝､脾､胃､大肠经,属泻下药;人参,甘､温､苦,归心､肺､脾经,属补虚药;附子,辛､甘､热,归心､脾､肾经,属温里药等｡

1.5统计学方法采用MicrosoftExcel2019对中药进行标准化处理后,对中药的性味归经及功效进行频次分析｡使用IBMSPSSModeler18.0进行药物关联分析､复杂网络图分析｡采用IBMSPSSstatistics25.0进行药物聚类分析｡

2、结果

2.1药物频次分析对中国知网2016年1月1日—2024年3月1日治疗心力衰竭的中药复方专利进行检索,总计纳入研究的67首方剂,共涉及中药180味,中药使用频次从大到小排序,其中频次前>20次的中药共计10味,依次分别是黄芪､茯苓､丹参､葶苈子､人参､桂枝､川芎､附子､甘草､麦冬,见表1｡

表1药物使用频次统计(>7次)

2.2药物功效分析对纳入的180种中药进行功效分析,中国知网检索出的2016年1月1日—2024年3月1日治疗心力衰竭的中药复方专利涉及到的180味中药的功效进行统计汇总,共涉及17种中药功效类别,主要以补虚药(230次,占32.30%)､活血化瘀药(114次,占16.01%)为主,其次为利水渗湿药(71次,占9.97%)､化痰止咳平喘药(54次,占7.58%)､解表药(39次,占5.48%)､理气药(38次,占5.34%),见图1｡

图1药物功效分析

2.3药物四气五味分析对180味中药的药性进行统计分析,药性总频次为712次,其中以温性药(306次,42.98%)使用频率最高,其次为寒性药(212次,29.78%),然后依次为平性药､热性药､凉性药｡药味总频次为1127次,以甘(404次,35.85%)､苦(313次,27.77%)､辛(272次,24.13%)为主,淡､酸､咸较为少见,见图2｡

图2药物四气分析2.4药物归经分析对纳入的180味中药进行归经分析,归经总频次为453次,涉及归经12条,以肝､肺､脾､肾､心､胃六经为主,其中以归肝经(20.97%)为最,肺经(15.01%)次之,而后为脾经(14.13%),再然后依次为肾经(13.69%)､心经(11.70%)､胃经(11.04%),见图3｡

图3药物归经分析

2.5药物关联规则分析将上述药物使用IBMSPSSModeler18.0软件进行药物关联分析,设置最低支持度为10.0%,最小置信度为85%,按照支持度由高到低进行排序｡其中置信度≥0.85的核心药对有7个分别是当归—红花､乳香—没药､当归—川芎､乳香—没药+当归､当归—陈皮､当归—熟地黄､当归—三七,见表2｡

表2药物关联规则分析(置信度>0.85)

2.6中药网络分析将180味中药整理成矩阵格式,导入IBMSPSSModeler18.0中进行复杂网络分析,设置最小连接数为3,连接数≥14的链接共有8组,分别为丹参—黄芪(19)､茯苓—黄芪(18)､甘草—黄芪(16)､茯苓—葶苈子(15)､黄芪—葶苈子(15)､白术—茯苓(14)､茯苓—桂枝(14)､桂枝—黄芪(14),见图4｡

图4网络分析图2.7高频药物聚类分析将使用频率≥8的20味中药进行聚类分析,选用Pearson相关系数进行分析,以树状图进行展示,将功效相同或相近的药物聚为同一类,可将20味中药分为6类｡第一类:川芎､赤芍､党参､红花､甘草;第二类:茯苓､白术､桂枝､葶苈子;第三类:麦冬;第四类:黄芪､丹参;第五类:三七;第六类:白芍､猪苓､附子､干姜､人参､五味子,见图5｡

图5聚类分析

3、讨论

根据数据挖掘结果,中药复方专利方剂治疗心力衰竭的前10味高频药物依次为黄芪､茯苓､丹参､葶苈子､人参､桂枝､川芎､附子､甘草､麦冬,使用频率最高的为黄芪,出现频率为5.48%,可见黄芪在心力衰竭治疗中的重要作用｡这10味药物与保元汤､生脉散､参附汤､真武汤､益气通脉汤､葶苈大枣泻肺汤､苓桂术甘汤等组方相似,体现了复方专利中药方剂治疗心力衰竭时重视补气温阳､活血利水的用药特点｡其中黄芪乃性温之品,既能补脾益气,又能利尿消肿,标本同治,为治气虚水肿的要药｡《本草纲目》言:“黄芪补诸虚不足,一也;益元气,二也;……为疮家圣药,五也｡”黄芪既善补虚,又能益气,常与人参､甘草､茯苓等药物组成保元汤,治疗气虚兼水肿证｡现代药理学研究表明,黄芪中的黄芪总皂苷能够强心､增强心肌收缩力,同时还可以抑制左室重构[4]｡在心衰治疗中,黄芪总皂苷还可以通过减轻心肌炎症､改善心肌代谢等方式发挥作用[5]｡此外,苏敬泽等[6]发现黄芪皂苷能明显地拮抗血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌细胞线粒体琥珀酸脱氢酶活力下降,从而增强心肌细胞能量代谢,对心衰的多个病理环节进行干预,从而达到治疗心衰的目的｡茯苓性平,味甘淡,被誉为中药的“四君八珍”之一,具有益脾安神､利水渗湿等功效,可以治疗脾虚､心悸失眠､水肿等症,能全方位增强人体免疫力,此外《本草衍义》记载:“茯苓,行水之功多,益心脾不可阙也”;《本草纲目》也曾说茯苓可生津液,开腠理,滋水源而下降,利小便｡茯苓与白术､白芍､生姜等药物配伍组成真武汤,具有温阳利水的功效,用于治疗阳虚水泛之小便不利､肢体浮肿｡现代药理学研究表明,茯苓中含有茯苓酸,茯苓酸可以在一定程度上抑制心衰[7]｡此外,在心衰的治疗中,茯苓酸还可以通过抑制P13K/Akt信号通路,来抑制心肌的纤维化,从而达到抑制心衰的作用[8]｡有研究表明,茯苓酸可以通过调节JAK2/STAT3/SOCS3信号通路,从而抑制急性心肌梗死大鼠的心肌纤维化,改善大鼠的心脏功能,预防心衰[9]｡丹参性微寒,味苦,归心､肝经,具有活血祛瘀､通经止痛､清心除烦等功效,可治疗瘀血阻滞､胸痹心痛等症,常配伍黄芪､党参､红花等组成益气通脉汤治疗气虚阳微之水肿,瘀阻经脉｡现代药理学研究表明,丹参中含有丹参酮,丹参酮具有很好的心脑血管保护作用[10-12]｡另外丹参酮可抑制心衰大鼠心肌NADPH氧化酶活性,从而提高心肌超氧化物歧化酶的活力,来达到抑制心衰大鼠的心肌纤维化,最终起到防治心衰的作用[13]｡丹参的水溶提取物丹参多酚酸盐通过减少心衰大鼠心肌间质胶原的沉积,进而达到抗心肌纤维重构的作用,在一定程度上抑制了心衰[14]｡人参具有大补元气､复脉固脱､安神益智等功效,《神农本草经》讲人参:“人参,微苦微寒｡主补五脏,安精神……开心益智,久服轻身延年……”,《本草新编》称:“人参乃补气之圣药,活人之灵苗也……非仅入脾､肺､心而不入肝､肾也”｡人参常配伍附子组成参附汤治疗心衰憋闷喘促､尿少浮肿｡还可配伍五味子､麦冬组成生脉散治疗气短乏力､尿少肢肿｡现代药理学研究表明人参中含有山柰酚,它可以通过可阻断凋亡关键蛋白半胱天冬酶3以抑制心肌细胞凋亡[15-16],从而起到抑制心衰的作用｡此外,有动物实验表明,人参中含有的人参二醇可以改善心肌肥大,延缓心室重构,以起到改善心功能的作用[17]｡人参皂苷Rb1是人参提取物,它具有广泛的心脏保护作用,研究表明人参皂苷Rb1可以下调细胞凋亡相关蛋白Bax和Bcl-2的比例,以及裂解的caspase-3的表达｡从而减少I/R引起的细胞凋亡,降低小鼠心肌损伤[18]｡葶苈子性大寒,味辛苦,归肺､膀胱经,具有泻肺平喘､利水消肿的功效,《中华本草》有言:泻肺降气;祛痰平喘;利水消肿;泄逐邪｡主痰涎壅肺之喘咳痰多;肺痈;水肿;胸腹积水;小便不利;慢性肺源性心脏病;心力衰竭之喘肿｡常配伍大枣组成葶苈大枣泻肺汤治疗心衰之阳虚水泛证或痰饮阻肺证｡现代药理学研究发现葶苈子的醇类提取物具有正性肌力和负性心率作用,且能显著改善心功能[19]｡葶苈子还可以通过抑制心肌细胞内中性粒细胞的浸润,从而降低血清中TNF-α和IL-1β的水平,减少中性粒细胞的生成,进而抑制炎症反应来保护心肌细胞[20]｡张国顺等[21]发现葶苈子能显著降低心肌组织中AngⅡ和醛固酮的水平,减轻心肌病理损伤,改善心室功能｡葶苈子中发挥其主要功效的成分是黄酮类,黄酮类中槲皮素含量最高[22-23]｡而焦美等[24]用腹主动脉缩窄法来建立压力负荷型慢性心力衰竭模型,槲皮素组大鼠予以100mg/kg的剂量灌胃,其余组予以同等量生理盐水,给药8周后发现槲皮素可以改善心衰大鼠心功能并明显减轻纤维化程度｡

药物性味归经频率显示,复方专利中药方剂治疗心衰时药味以甘､苦､辛为主,甘能补能和能缓,可补益气血,心衰患者常心气不足,心阳亏虚,甘性药物常能补益心气,温补心阳,从而起到治疗心衰的作用｡苦能泄能燥能坚,可下气平喘,心衰患者最主要的症状即为气喘,苦性药物往往能明显缓解心衰患者的气喘症状,改善心衰患者的生活质量,如葶苈子､丹参等｡辛能散能行,可行气活血,血脉瘀滞为心衰中心环节,活血化瘀贯穿心衰治疗的始终,常常联合其他治法共同治疗心衰,例如活血益气､活血利水等｡药物四气以温和寒为主,温类药物能温阳利水,既能治疗心衰的根本病机心阳亏虚,又可解决心衰的病理产物水饮,一举两得｡寒类药物能滋阴,心衰病人一般病程较长,久病耗气伤阴,除益气温阳外,同时要兼顾阴津｡

聚类分析示6组药物配伍,体现出益气温阳､活血利水､益气活血､养阴等治法｡心衰常为本虚标实,或虚实夹杂,本虚为气血阴阳亏虚,标实多为瘀血､水饮,因而治疗心衰时当标本兼顾,需权衡缓急､补虚泻实｡根据关联规则分析,置信度最高的药物组合为黄芪-陈皮､黄芪-甘草+丹参､黄芪-川芎+甘草+丹参,置信度为100.00%,其次为黄芪-桂枝+丹参､川芎-赤芍､黄芪-当归+甘草､葶苈子-桑白皮｡黄芪补气升阳､利水消肿,陈皮理气健脾,甘草补脾益气,丹参活血祛瘀､通经止痛,川芎活血行气,桂枝温通经脉､助阳化气,赤芍散瘀止痛,当归补血活血,葶苈子泻肺平喘､利水消肿,桑白皮泻肺平喘､利水消肿,搭配使用常用于治疗心衰胸闷气短､喘促不能平卧,胸部疼痛､面浮肢肿,标本同治｡

本文通过研究中国知网治疗心力衰竭的中药复方专利,从而进行分析,挖掘中国知网治疗心力衰竭的中药专利复方的组方用药规律｡心衰用药多以甘苦辛,以奏补益气血､下气平喘､活血化瘀之功;心衰病位涉及心､肺脾肝肾,治疗时既要注重补虚:补气温阳､兼顾阴津,又要注重祛实邪:活血化瘀利水｡故而基于数据挖掘总结中国知网治疗心力衰竭中药专利复方的用药规律方或能为中医临床治疗心衰提供新的思路｡

参考文献:

[1]王红,娄奇,李为民.沙库巴曲缬沙坦在射血分数保留心力衰竭患者中的临床研究进展[J].中国临床新医学,2021,14(6):545-548.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M].北京:中国医药科技出版社,2020:38-39.

[3]钟赣生.中药学[M].北京:中国中医药出版社,2017:1-10.

[4]桑震池,徐三彬,钱俊峰,等.黄芪总皂苷对心力衰竭大鼠心功能及左室重构的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2017,15(17):2114-2116.

[5]冯琳,孟丹,陈相健,等.黄芪总皂苷对异丙肾上腺素致大鼠心肌损伤的保护作用[J].中国药学杂志,2006(17):1313-1316.

[6]苏敬泽,林谦,农一兵.黄芪组分配伍对血管紧张素Ⅱ致肥大心肌细胞模型线粒体活力的影响[J].北京中医,2007(11):742-744.

[8]明冠.茯苓酸调节PI3K/Akt信号通路对心力衰竭大鼠心肌纤维化的影响[J].湖北中医药大学学报,2024,26(1):11-16.

[9]冯莉莉,曹慧,李贺.茯苓酸通过调节JAK2/STAT3/SOCS3信号通路减轻急性心肌梗死大鼠的心肌纤维化[J].标记免疫分析与临床,2023,30(9):1539-1545.

[13]员小利,井海云,王丹.丹参酮ⅡA通过抑制NADPH氧化酶保护心衰大鼠心肌纤维化的机制[J].安徽医科大学学报,2019,54(4):600-604.

[14]陈成,邹襄谷,陈国通,等.丹参多酚酸盐对心衰大鼠基质金属蛋白酶-3及其抑制因子-1表达的影响[J].中成药,2015,37(5):1099-1103.

[15]仇炜,林俊,张磊,等.山柰酚抑制顺铂诱导的大鼠心肌损伤[J].中国分子心脏病学杂志,2017,17(3):2117-2119.

[16]鄞晓斌,邱名耀,吴海琴,等.山柰酚通过下调PARP-1抑制炎症反应和心肌细胞凋亡改善心肌梗死大鼠心功能障碍的研究[J].中国医院用药评价与分析,2023,23(3):295-299.

[17]古云,李霞,马坤,等.人参皂苷Rg1对心衰大鼠心功能的保护作用及对作用机制探讨[J].药物生物技术,2020,27(2):122-126.

[18]冷雪,贾连群,王莹,等.人参皂苷素Rb1预处理对异丙肾上腺素诱导大鼠急性心肌缺血心肌凋亡相关蛋白表达的影响[J].辽宁中医杂志,2017,44(1):184-186+226.

[19]张国顺,白义萍,王小兰,等.葶苈子抗心衰有效组分筛选及其作用机制分析[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(4):118-125.

[20]张雪梅,骞秀芳.槲皮素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].中国药师,2015,18(11):1895-1898.

[21]张国顺,白义萍,王小兰,等.葶苈子抗心衰有效组分筛选及其作用机制分析[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(4):118-125.

[22]马梅芳,吕文海.HPLC法同时测定南葶苈子饮片中槲皮素､山柰酚及异鼠李素的含量[J].中国药事,2009,23(1):65-67.

[23]马梅芳,张岱州,李洁.HPLC法同时测定南葶苈子中槲皮素山柰素及异鼠李素的含量[J].中华中医药学刊,2010,28(10):2210-2212.

[24]焦美,钟涵宇,陈克研,等.槲皮素通过TGFβ1/Smad3信号通路改善慢性心衰大鼠心肌纤维化[J].解剖科学进展,2020,26(4):391-395.

基金资助:安徽中医药传承创新科研项目(2024ZYYXH148);新安医学教育部重点实验室开放基金项目(2020xayx04);

文章来源:张子豪,王时光.基于数据挖掘探讨中药复方专利治疗心力衰竭的用药规律[J].云南中医中药杂志,2025,46(05):29-34.