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沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留的心力衰竭

2021-04-05 195 上传者：管理员

摘要：心力衰竭（简称心衰）是各种心脏疾病发展的终末阶段，心衰患者应用临床指南推荐方案治疗的预后往往仍欠佳。沙库巴曲缬沙坦是一种治疗心衰的新药，多个临床试验已证实其对射血分数降低的心衰疗效较好。与射血分数降低的心衰类似，射血分数保留的心衰发病率高，预后差，起病隐匿、异质性大，尚无统一有效的治疗指南或共识。目前，对于沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留的心衰的研究进展及机制缺乏整体认知，因此本文对相关研究进行综述，以期为射血分数保留的心衰的病理机制探索和治疗方案制定提供参考。

关键词：
射血分数保留
心力衰竭
沙库巴曲缬沙坦
血管紧张素受体
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心力衰竭（简称心衰）是多种原因导致心脏结构和/或功能发生异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等[1,2]。作为世界范围内的一个重大公共卫生问题，心衰的发病率、住院率及死亡率一直居高不下，且随着人口老龄化的发展，有持续升高的趋势。2016年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology,ESC）心衰指南[3]根据左心室射血分数（leftventricularejectionfraction,LVEF）将心衰分为3类：LVEF<40%为射血分数降低的心衰（heartfailurereducedejectionfraction,HFrEF);LVEF40%～49%为射血分数中间值心衰（heartfailurewithmidrangeejectionfraction,HFmEF);LVEF≥50%为射血分数保留的心衰（heartfailurepreservedejectionfraction,HFpEF）。目前，HFpEF约占全部心衰人群的50%，逐渐成为最常见的心衰类型[1]，其住院率、致残率及死亡率与HFrEF相当，但因其复杂的病理生理机制及高度异质性，仍缺乏有效的治疗手段。大型临床试验研究表明[3,4]，沙库巴曲缬沙坦是一种新型、安全有效的抗心衰药物，多个心衰治疗指南[5,6,7,8]已将其作为HFrEF患者治疗的Ⅰ类推荐，但其对HFpEF患者疗效如何，目前研究仍然存在争议。本文就沙库巴曲缬沙坦的药理机制、安全性及HFpEF的可能发病机制和治疗进展进行综述，以期为HFpEF的治疗提供新思路。

1、沙库巴曲缬沙坦的药效学及药代学特点

沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制（angiotensinreceptorneprilysininhibitor,ARNI）类代表药物，由血管紧张素受体抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶（neprilysin,NEP）抑制剂沙库巴曲按1:1的比例混合而成[9,10,11]。因此，该药具有抑制NEP和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosteronesystem,RAAS）的双重作用，可通过利钠利尿、舒张血管、逆转心室重构等多种方式影响心衰的发生、发展及预后。

1.1药效学

作为血管紧张素受体和NEP的双重抑制剂，沙库巴曲缬沙坦通过多种机制联合发挥其药理作用。NEP是一种中性肽内切酶，广泛分布于全身，参与利钠肽、缓激肽、血管紧张素等多种内源性活性肽的分解[12]。作为NEP抑制类药物，沙库巴曲可通过其活性代谢产物LBQ657抑制NEP增强钠尿肽系统（natriureticpeptidesystem,NPs）的活性，减少肾素释放，降低醛固酮水平，舒张血管，从而增加利钠、利尿，减轻心脏前后负荷，抑制心肌纤维化及心肌肥厚。RAAS的上调已被确定为导致纤维化、心肌细胞异常、炎症和内皮功能障碍的关键病理途径，作为血管紧张素Ⅱ的抑制剂，缬沙坦可有效抑制RAAS活性。研究证实，沙库巴曲缬沙坦可增加健康受试者血浆环鸟苷单磷酸浓度，并以剂量相关的方式增加血浆肾素活性和血管紧张素Ⅱ水平，联合用药有利于提高整体疗效[13]。此外，沙库巴曲缬沙坦可使心衰患者的血浆B型利钠肽（brainnatriureticpeptide,BNP）水平升高，但并不影响其氨基末端前体（NT-ProBNP）的表达水平，故应该在应用该药后采用NT-ProBNP评估心衰患者的疗效[14]。

1.2药代学

沙库巴曲缬沙坦为薄膜衣片，口服给药后可在体内迅速分解为独立的沙库巴曲和缬沙坦。沙库巴曲随后进一步代谢为LBQ657，其生物利用度≥60%，可很快被吸收[15]。沙库巴曲缬沙坦与血浆蛋白的结合率约为95%[16]，且脑脊液暴露量极低，难以透过血脑屏障，其在脑脊液和血浆中的浓度比值约为0.002825[17]。沙库巴曲缬沙坦主要经尿液及粪便排泄，细胞色素氧化酶极少介导其代谢，故在与影响细胞色素氧化酶的药物合用时不会对其药代动力学产生明显影响。研究表明，沙库巴曲缬沙坦在不同性别、年龄及种族的人群中药代学差异无显著性[18]。

2、射血分数保留的心衰的发病机制

HFpEF又称舒张性心衰，患者有明显的心衰症状及体征，且与心衰相关的生物标志物和超声心动图指标均有改变，但LVEF正常或接近正常，是病因学和病理生理学领域的一种高度异质性综合征。由于获得人体心脏组织的机会有限，目前关于HFpEF发生、发展的多种病理生理机制尚未完全明确，提出的许多假设仍然具有推测性。目前认为下列几种病理生理改变在HFpEF的发生发展中可能具有重要作用：左心室肥厚和纤维化，导致左心室顺应性降低；心肌舒张松弛受损，由此导致左心室充盈压升高；轻微的左心室收缩功能障碍；心室-血管耦合异常；心肌细胞僵硬增加；全身炎症性反应等[3]。一方面，与HFrEF患者相比，HFpEF患者中RAAS激活更为明显，RAAS的持续激活贯穿整个过程，神经内分泌系统的异常激活导致心肌纤维化、僵硬度增加、舒缩功能障碍及血压升高等诸多连锁反应，心室-动脉耦合异常致动脉顺应性减低、僵硬程度增加[19]。另一方面，在RAAS被激活的同时，其反向调节激素通路NPs也被激活，NPs可通过舒张血管、利钠利尿、抑制心肌纤维化和肥厚来拮抗RAAS的不良影响，但HFpEF患者NPs对急性容量扩张的反应下降，并上调肥厚心肌内磷酸二酯酶-9的活性，降解环鸟苷单磷酸，从而降低蛋白激酶G活性和一氧化氮的生物利用度[20]。同时，内皮功能紊乱、微循环的舒张功能障碍[21]、横桥解离延缓或不全、细胞骨架异常、细胞外基质异常[22]等分子学机制也逐渐成为近年来国内外研究的热点，在HFpEF发病机制中的作用也得到越来越多证据的证实。最新研究表明，HFpEF患者在心肌水平上表现出与促生长轴调节、钙处理[23]和肾上腺素能紊乱[24]有关的独特分子环境。除此以外，动脉硬化在HFpEF的病理生理过程中也起着至关重要的作用[25]。尽管如此，HFpEF的发病机制现仍尚未完全明确，有待进一步研究探索。

3、射血分数保留的心衰的治疗进展

HFpEF往往病因不明确，起病隐匿，症状不典型，合并症较多，患者年龄较大，且具有高度异质性，目前在治疗方面仍无突破性的进展。UEDA等[26]研究发现，HFpEF患者的LVEF会逐渐减低，预估其最终将发展为HFrEF，但迄今为止，血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体抑制剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等用于治疗HFrEF的传统药物对HFpEF的疗效有限，相关指南对HFpEF的治疗也缺乏具体合理的指导意见，导致HFpEF患者的发病率、重复住院率、致残率及致死率均居高不下，给整个社会带来沉重的负担。

除传统治疗方式外，国内外诸多研究也为心衰的治疗提供了新的方法与思路，更具挑战性的HFpEF的治疗近年来成为研究热点。国外一项荟萃分析表明，吸气肌肉训练对于改善HFpEF患者的心肺功能有益，将来可能作为HFpEF的治疗方案[27]。除运动疗法外，开发和评估基于设备的治疗方法也是HFpEF治疗的一个重要新兴领域。由于左心房压和肺毛细血管楔压与HFpEF的症状及预后密切相关，许多装置都设定了降低左心房压或肺毛细血管楔压的目标，大致可归纳为:(1)心房分流装置；(2)左心室扩张器；(3)电治疗；(4)左心室辅助装置；(5)正在开发中的机械循环支持装置[28]。尽管如此，药物治疗仍是HFpEF的主要治疗方式。

沙库巴曲缬沙坦作为一种新型药物，因其独特的双重抗心衰作用机制（图1），近年来逐渐在临床广泛使用。基于PARADIGM-HF研究结果[29]，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准了沙库巴曲缬沙坦用于心功能为纽约心脏病协会（NewYorkHeartAssociation,NYHA）Ⅱ～Ⅳ级的慢性HFrEF患者，随后多个心衰治疗指南将其作为HFrEF患者的Ⅰ类推荐，但对于其在HFpEF患者中应用的临床疗效如何，目前报道较少。在HFpEF的第二阶段试验即PARAMOUNT-HF中，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦在12周时减低了HFpEF患者的NT-proBNP水平，与基线相比降低23%，并在36周时减小了左心房内径和容积，改善了NYHA分级[4]。石宇杰等[30]将42例HFpEF患者随机分为治疗组和对照组，两组患者均给予心衰治疗指南推荐的最佳药物，其中治疗组在此基础上加用沙库巴曲缬沙坦，随访3个月，发现治疗组患者的NT-proBNP水平明显低于对照组，6分钟步行试验距离及NYHA心功能分级显著优于对照组，因心衰再次住院率显著降低，表明沙库巴曲缬沙坦可改善HFpEF患者的预后。索娅[31]通过主动脉弓缩窄术建立小鼠HFpEF模型，并将其分为沙库巴曲缬沙坦治疗组、缬沙坦治疗组和单纯模型组，动态观察模型小鼠心脏结构和功能的变化，4周后观察反映心肌肥厚的BNP及β-心肌肌球蛋白重链与反映心肌纤维化的转化生长因子-β等指标，与单纯模型组相比，治疗组小鼠的BNP、β-心肌肌球蛋白重链及转化生长因子-β均减低，其中沙库巴曲缬沙坦治疗组较缬沙坦治疗组降低更为显著，提示沙库巴曲缬沙坦对心肌肥厚和纤维化的抑制作用更强，并发现其机制与钙离子依赖的钙调神经磷酸化T细胞核因子信号转导通路有关。NORDÉN等[32]通过主动脉缩窄术建立了HFpEF大鼠模型，并将其分为沙库巴曲缬沙坦治疗组、缬沙坦治疗组，8周后沙库巴曲缬沙坦治疗组左心室质量较缬沙坦治疗组减低11%，舒张早期纵向应变率明显改善，表明在HFpEF模型中，与单独使用缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦对于逆转心室重构、改善舒张功能具有潜在益处。国外一项荟萃研究通过对多项大型随机临床试验进行分析表明，与使用血管紧张素受体抑制剂和安慰剂的患者相比，使用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者住院率降低[33]。尽管已有少量研究表明沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者有传统抗心衰药物无法替代的疗效，但也有学者认为在HFpEF中，沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦相比的相对和绝对益处似乎被放大，值得进行前瞻性验证[34]。沙库巴曲缬沙坦能否扩大适应证，不仅用于HFrEF患者，对HFpEF患者是否值得推荐，仍需要大量的前瞻性实验验证。

图1沙库巴曲缬沙坦的双重抗心衰作用机制

4、沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留的心衰的安全性

ARNI类药物大约在20年前就已经出现，但早期开发的药物存在各种不良反应。第一代脑啡肽酶抑制剂和RAAS抑制剂的复合物奥马曲拉虽对心衰的疗效较好，但因其易发生血管性水肿，未获得FDA批准上市[35]。不同于奥马曲拉，沙库巴曲缬沙坦用于治疗心衰时不良反应虽较为常见，但总体耐受性良好。在PARADIGM-HF研究的双盲阶段，4203例接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者中，常见的不良反应包括低血压（18%）、高钾血症（12%）、咳嗽（9%）、头晕（6%）、肾衰竭（5%）等[29]。低血压是最常见的不良反应，如果发生低血压，应考虑调整利尿剂及合用的降压药剂量，并针对导致低血压的其他原因展开治疗，若在采取了这些措施之后低血压仍持续存在，则降低给药剂量或者暂时停用，通常不需要永久停止治疗。针对高钾血症及肾衰竭，需监测患者血钾及血清肌酐水平，进行适当治疗，必要时降低给药剂量或暂停给药，肾动脉狭窄患者慎用该药。罕见但潜在的致命性不良反应仍然是血管性水肿，为降低血管性水肿发生的风险，沙库巴曲缬沙坦不能与血管紧张素转化酶抑制剂合用，必须在停止血管紧张素转化酶抑制剂治疗36h之后才能服用本药，如果发生血管性水肿，应立即停药[29]。因作用于RAAS的药物可降低胎儿肾脏功能并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率，对于中晚期妊娠患者应考虑替代治疗。NEP参与β-淀粉样蛋白的降解[36]，长期服用沙库巴曲缬沙坦是否会导致认知功能障碍或阿尔茨海默病目前尚不清楚，需要更多更长随访时间的研究来进行评估。

5、展望

HFpEF是目前较难诊断和治疗的心衰类型，其困难主要在于尚未开发出针对该类心衰的药物。沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者中可发挥较好的疗效，为HFpEF的临床治疗提供了新的选择，但其能否显著改善患者的临床症状及预后目前仍存在争议。MCMURRAY等[37]发现，沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者的疗效具有性别差异，女性患者可能获益更大。该研究提示根据LVEF以外的参数（如性别、年龄、合并症等）进一步评估沙库巴曲缬沙坦在心衰患者中的应用可能是有意义的。此外，一种新的ARNI类药物——沙库巴曲和阿利沙坦的复方制剂S086——正在动物实验阶段，研究表明其在动物模型中降低心脏重量指数、减轻心脏纤维化等作用优于沙库巴曲缬沙坦[38]。但S086安全性如何，是否具有广阔的临床应用前景，还需进行临床前试验及临床试验来证实。目前仍以预防HFpEF的发生、减缓其进展、治疗合并疾病、提高生活质量及减少心衰再住院和心血管事件的发生为主要目的和任务。综上所述，沙库巴曲缬沙坦对HFpEF的治疗体现出一定的优越性，但是仍需要更多循证医学证据的支持。

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