心力衰竭是指在静脉回心血量基本正常情况下，由于心脏收缩或舒张功能异常，心排血量降低，导致脏器组织灌注不足，不能满足机体生理代谢的需要，出现肺和/或体循环静脉淤血为主要表现的临床综合征。心力衰竭是心肌梗死、高血压、主动脉狭窄、心律失常等多数心血管疾病的终末期综合征。按照心力衰竭发生的缓急可分为急性心力衰竭(AHF)和慢性心力衰竭(CHF),其中CHF临床治疗更困难，治疗周期更长。目前心力衰竭的诊断和治疗已取得一定进展，但心力衰竭患者的短期生存率仍较低，再住院率较高。生物标志物是反映机体生理和疾病病理生理进程的客观指标，为心力衰竭的诊断和治疗提供依据。本研究就心力衰竭标志物的研究进展综述如下。

1、心肌牵拉指标

B型利钠肽(NP)、N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)主要由心室肌分泌，A型利钠肽(ANP)主要由心房分泌，心房压升高时分泌增加；当左心室功能不全时，由于心肌扩张而其快速合成释放入血，有助于调节心脏功能。利钠肽检测可用于心力衰竭的筛选、诊断和鉴别诊断、病情严重程度分级和预后评估。出院前检测利钠肽水平有助于评估心力衰竭患者出院后心血管事件发生风险[1]。

1.1BNP

左心室整体纵向应变和左心房相应变降低是与年龄相关的心室重构的早期标志，左心房相应变是影响BNP的独立因子，随着年龄增大，血清BNP水平相应增高，因此，BNP是影响老年人心力衰竭发生风险的标志物[2]。BNP水平受年龄、肥胖等因素的影响，多种心血管疾病(如急性冠状动脉综合征、心肌病变、心肌炎等)和非心血管疾病(如重症肺炎、睡眠呼吸暂停综合征、肺栓塞、肾功能不全等)患者血清利钠肽水平均增高，脑啡肽酶抑制剂可使BNP降解减少，NT-proBNP不受其影响[1]。

1.2NT-proBNP

BNP和NT-proBNP是心力衰竭的主要生物标志物。与BNP相比，NT-proBNP具有半衰期长、稳定性好、化验方法为罗氏唯一专有、实验结果可共享的优点，便于临床应用。研究结果[3]显示，以年龄分层时，年龄<50岁者，诊断AHF时NT-proBNP阈值为>450ng/L;年龄50～75岁者，诊断AHF时NT-proBNP阈值为>900ng/L;年龄>75岁者，诊断AHF时NT-proBNP阈值为>1800ng/L;NT-proBNP诊断AHF的敏感度为90%,特异度为84%,NT-proBNP以300ng/L为诊断阈值时，排除心力衰竭的准确率为98%。

胡洋洋等[4]对200例AHF患者进行抗心力衰竭治疗，发现NT-proBNP下降明显者心功能改善较好，主要不良心血管事件发生率较低，预后较好。研究[5]发现，NT-proBNP可作为老年心力衰竭患者预后的预测指标，当NT-proBNP≥2047ng/L时，发生心血管危险事件的风险明显增加。BNP或NT-proBNP升高表明潜在的结构性心脏病或心脏病的发生风险增高。除年龄和心室功能外，其他影响BNP或NT-proBNP值的因素包括肥胖症、肾衰竭、房性心律失常、心力衰竭临床诊断以外的心脏毒性药物和结构性心脏病。

2、心肌损伤指标

2.1肌钙蛋白I(cardiactroponinI,cTnI)

cTnI是一类在骨骼肌和心肌激动蛋白-肌球蛋白交叉中起关键作用的细胞内蛋白。心肌肌钙蛋白临床检测的器官特异性和可重复性使其成为心肌细胞损伤和急性心肌梗死的金标准。研究[6]发现缺血性心力衰竭和非缺血性心力衰竭均可引起cTnI升高。AHF发作时，由于心脏容积或压力负荷导致cTnI释放。缺血性心力衰竭由于需求灌注不足或直接诱导细胞凋亡而引起cTnI升高。心力衰竭患者无论射血分数是否保留，cTnI水平较高者发生心血管死亡事件和再住院的风险较高。心脏损伤后血液cTnI水平升高，临床上疑诊急性心肌梗死时，cTnI是首选的诊断生物标志物。但多数情况下也观察到cTnI升高与心脏损伤无明显联系，可能导致cTnI升高的机制包括坏死、凋亡、细胞损伤和清除率降低。cTnI升高可能不能直接作为心肌坏死的证据，尤其是在缺乏明确的释放原因的情况下[7]。虽然2018年心力衰竭指南中指出肌钙蛋白可作为AHF患者病因诊断和预后评估的指标[1],是临床常用的心力衰竭标志物，但因其在其他情况下也可升高，因此，不能单独作为诊断和评估心力衰竭的指标。

2.2肌钙蛋白T(cardiactroponinT,cTnT)

cTnT是肌肉收缩的调节蛋白，cTnT水平变化对诊断心肌缺血损伤的严重程度有重要意义。有研究[8]纳入115例CHF患者和95例健康老年人，结果显示CHF患者同型半胱氨酸、cTnT、高敏C反应蛋白水平明显高于对照组；CHF患者cTnT水平与NT-proBNP呈正相关，与心功能呈负相关；提示cTnT可作为心力衰竭严重程度的重要预测指标之一。cTnT在临床中应用广泛，cTnI的临床适应证较cTnT更广泛，在急性心肌梗死的诊断中，cTnT灵敏度较高，cTnI特异度较高，二者常联合应用。

3、心肌基质纤维化指标

3.1半乳糖凝集素

半乳糖凝集素是凝集素家族中一员，是一种β-半乳糖凝集素-3半乳糖苷结合蛋白，主要由巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等表达，心脏可少量表达半乳糖凝集素-3。在非高血压性左心室功能障碍的动物模型中半乳糖凝集素-3水平升高，联合应用半乳糖凝集素-3抑制剂可阻止心力衰竭的发展[9]。研究[10]发现血清半乳糖凝集素-3在老年AHF患者中明显升高，与心功能分级呈正相关，预后发生心血管不良事件的患者血清半乳糖凝集素-3水平明显高于未发生不良事件者。半乳糖凝集素-3对AHF患者的危险分层和预后评估有良好的指导作用。

3.2可溶性生长刺激表达基因2蛋白(suppressionoftumorigenicity-2,sST2)

sST2是白细胞介素-1受体家族的成员，以跨膜受体和可溶性诱饵受体2种形式存在。sST2的配体是白细胞介素-33,可减少机械应变组织的纤维化和肥大。sST2在心脏重塑和炎症信号传导中的作用与炎症、纤维化和心脏压力有关。在修订的2017年ACC/AHA/HFSA“心力衰竭管理重点更新指南”中，sST2获得了Ⅱa类推荐，可用于心力衰竭患者的最佳风险评估。研究[11]发现CHF急性发作患者血清sST2及白细胞介素-6、-17水平越高，发生利尿剂抵抗的风险越大，因此，临床应密切关注血清sST2及白细胞介素-6、-17水平的变化，以早期识别利尿剂抵抗，采取相应措施。有研究[12]检测128例AHF患者和正常对照组血清sST2和NT-proBNP水平，结果显示AHF患者血清sST2和NT-proBNP水平明显高于对照组，与NYHA分级和不良事件发生率呈正相关。

sST2在心力衰竭的发展过程中起重要作用，sST2是导致主要心血管事件发生的独立因素，对预测心肌梗死患者院内发病率和病死率有一定价值[13]。与利钠肽和半乳糖凝集素-3相比，sST2水平不受混杂因素(年龄、体质量或血清肌酐)的影响，其水平随患者疾病好转或恶化而迅速降低或升高，可用于指导临床用药剂量的调整。

3.3人附睾蛋白4

人附睾蛋白4是一种新的肿瘤标志物。慢性肾脏病患者约40%可出现AHF,在排除其他干扰因素后，慢性肾脏病患者人附睾蛋白4水平与NT-proBNP明显相关，与AHF独立相关，人附睾蛋白4可能是预测慢性肾脏病患者发生AHF的有效指标[14]。一项Meta分析[15]显示，人附睾蛋白4诊断肺癌的综合灵敏度为0.73(95%CI:0.68～0.78),特异度为0.86(95%CI:0.81～0.91);提示人附睾蛋白4对小细胞肺癌的筛查具有较高的诊断效能。人附睾蛋白4对良性妇科疾病和卵巢癌鉴别诊断的灵敏度为51.3%,特异度为97.3%[16]。人附睾蛋白4是肺癌、卵巢癌和心力衰竭的生物标志物，在人体多种组织中表达，特异性较差，可与其他心力衰竭生物标志物联合用于心力衰竭的诊断和治疗，但单独使用局限性较大。

4、神经介质指标

4.1肾上腺髓质素

肾上腺髓质素是一种具有多种生物活性的内源性肽，在体内分布广泛，不仅在心血管方面发挥重要作用，在脑、肾、肿瘤组织、肺组织中广泛分布。容量超负荷刺激肾上腺髓质素的排泄，以维持内皮屏障功能。肾上腺髓质素可较好地预测残余充血。与BNP不同，BNP在所有心力衰竭患者中均降低，与残余充血无关。肾上腺髓质素可用于预测心力衰竭患者的再住院情况[17]。与NT-proBNP和cTnT相比，人肾上腺髓质前体中段肽对急性失代偿性心力衰竭有较强的分辨力，无论是否存在心房颤动，其性能无明显变化。在心房颤动患者中，人肾上腺髓质前体中段肽诊断急性失代偿性心力衰竭的准确性优于NT-proBNP和高敏cTnT[18]。尽管肾上腺髓质素可预测心力衰竭短期预后，但在将肾上腺髓质素作为心力衰竭主要生物标志物之前，需要更多的研究数据进行验证。在开展大量临床试验前，需对肾上腺髓质素升高的临床反应有深入的了解。

4.2生长分化因子-15

生长分化因子-15在治疗肥胖症方面有较大潜力，其在多种疾病中均有重要作用。研究[19]发现，心力衰竭患者BNP和生长分化因子-15均高于平均水平的患者比单项指标高于平均水平患者的2年多因素死亡风险高2倍多；将BNP和生长分化因子-15作为连续变量进行分析时，发现生长分化因子-15与患者病死率独立关联；生长分化因子-15作为炎性应激标志物与AHF的长期病死率相关，与BNP无关。生长分化因子-15通过反映炎性损伤而引起室壁硬度增加，可能提供与BNP互补的病理生理信息，后者反映血流动力学室壁张力和压力。炎症相关标志物生长分化因子-15可能是心力衰竭患者抗炎治疗未来发展的候选药物[19]。研究[20]发现联合检测生长分化因子-15与NT-proBNP较单独检测NT-proBNP可明显提高心力衰竭诊断的准确性，血浆生长分化因子-15水平可间接反映心脏重塑和纤维化程度。

5、炎性因子类生物指标

5.1C反应蛋白

C反应蛋白是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性相蛋白，是最早被人们认知的炎症标志物，C反应蛋白可作为心力衰竭治疗和预后的重要指标。研究[21]发现炎性因子高表达在心力衰竭发生、发展过程中起一定作用，C反应蛋白在心力衰竭患者中明显升高，与心功能分级呈正相关。有研究[22]观察181例急性心肌梗死和46例正常对照组入院时和随访12个月时血浆C反应蛋白水平变化情况，发现入院时C反应蛋白水平与心力衰竭风险发生率有关，与低水平C反应蛋白相比，高水平C反应蛋白患者发生心力衰竭的概率较高，血浆C反应蛋白水平检测有助于急性心肌梗死后的危险分级。C反应蛋白作为临床常用炎性指标，其特异度和灵敏度均较低，仅作为疾病的初步判断，主要用于急性感染性疾病。心力衰竭中C反应蛋白的灵敏度较高，特异度较差，不能单独作为诊断和评价心力衰竭的指标。

5.2肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子主要由活化的巨噬细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞产生，可使多种肿瘤发生出血坏死。肿瘤坏死因子-α在CHF患者中明显升高，可通过损伤血管内皮、降低心肌收缩力、促进心肌细胞凋亡及心室重构参与疾病的进展。有研究[23]检测95例CHF患者肿瘤坏死因子-α、BNP、胱抑素C水平及彩色多普勒超声和肾功能检查，结果发现随心功能分级升高及肾功能下降，CHF患者血清肿瘤坏死因子-α、BNP和胱抑素-C水平明显升高，有助于CHF的临床诊断及预后评估。肿瘤坏死因子-α可明显增强心脏交感神经节的功能和活性。

5.3白细胞介素-6

白细胞介素-6是一种细胞因子，是免疫细胞作用于其他细胞所产生的蛋白质，有助于调节和促进免疫反应。研究[24]发现心力衰竭患者白细胞介素-6大于基线时，2年内的全因死亡率和心力衰竭住院率明显升高，非心血管事件发生率升高，可能与BNP、降钙素原、铁调素、肿瘤坏死因子-α升高及心房颤动、左室射血分数降低有关。白细胞介素-6有可能作为治疗心力衰竭的潜在靶标。目前关于白细胞介素-6作为心力衰竭生物标志物的相关研究多处于正在研究的阶段，目前还不适合应用于临床中。

6、其他的新型指标

CHF患者可减少CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Tregs)的频率，Treg数量减少，可使组蛋白去乙酰化酶mRNA表达增加。组蛋白去乙酰化酶对Treg的数量和功能具有负向调节作用，组蛋白去乙酰化酶可能是评估CHF的新指标[25]。

7、结语

心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，病死率和再住院率较高。随着我国人口老龄化的加剧，冠心病、高血压、糖尿病等慢性病的患病率呈上升趋势，医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，导致我国心力衰竭患病率呈持续升高趋势。目前的生物标志物如BNP、NT-proBNP、肌钙蛋白在心力衰竭的临床诊断和预后中有重要作用，但反映心肌纤维化、炎症氧化应激的标志物如sST2、生长分化因子-15、半乳糖凝集素-3也有助于心力衰竭患者的危险分层和预后评估，联合使用多项生物标志物可能是未来的发展方向。虽然新型心力衰竭标志物不断出现，大量临床研究也在验证其临床价值以及与成熟的心力衰竭标志物对比的优势，但尚未系统计算其特异度及灵敏度，也未系统性总结如何联合使用以取得较好的临床效果。目前，新型生物标志物尚处于临床进一步探究的阶段。未来需进一步探讨心力衰竭的发展演变过程，明确各种学说的作用机制，进一步研究已发现的心力衰竭标志物，期待有更准确有效的心力衰竭标志物指导心力衰竭的临床诊断和治疗，以提高心力衰竭患者的短期生存质量和长期生存率。

参考文献：

[1]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018]1].中华心血管病杂志,2018,46(10):760-789.

[4]胡洋洋,赵晓燕!.NT-proBNP下降率与急性心力衰竭患者预后的研究[』].中国循证心血管医学杂志,2018,10(6).:682-684.

[5]鲁敏,孙琳,秦兴雷.前白蛋白和N末端脑利钠肽前体对老年心力衰竭患者预后的影响[J].中华实用诊断与治疗杂志,2015,29(9).848-851.

[8]卢盘,丁力平,高国杰,等.慢性心力衰竭患者同型半胱氨酸､肌钙蛋白T､高敏C反应蛋白与心功能的相关性研究[J中国医药导报,2020,17(26).45-48.

[10]李昱,张新超.半乳糖凝集素-3评价老年急性心力衰竭患者病情与预后的研究[J].临床急诊杂志,2018,19(11);748-753.

[11]王露朝,柴小奇,陈玉军,等.慢性心力衰竭急性发作患者发生利尿剂抵抗的危险因素[].中华实用诊断与治疗杂志,2020,34(6):573-576

[12]闫雪,王惠琴急性心力衰竭患者血清可溶性ST2变体及N未端B型脑钠肽前体水平变化及意义[J].中华实用诊断与治疗杂志,2020,34(1):29-32.

文章来源：徐晓燕,王建茹,邢作英,朱明军,王永霞.心力衰竭标志物研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(06):565-568.

基金：国家重点研发计划项目(2018YFC1707402);国家自然科学基金(81102698,81803944)