首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 心力衰竭论文 > 肠道菌群与心力衰竭关系的研究进展

肠道菌群与心力衰竭关系的研究进展

2024-06-12 236 上传者：管理员

摘要：慢性心力衰竭患者肠道菌群的构成、功能及代谢产物发生了明显的变化。心力衰竭患者肠道菌群中大肠杆菌/志贺菌属、韦荣球菌属、肠杆菌属丰度升高。色胺酸代谢、脂质代谢和脂多糖合成等微生物功能增加，且与生成有益代谢产物丁酸盐相关的细菌基因减少，有害代谢产物氧化三甲胺相关的细菌基因明显增加。肠道菌群的代谢产物，如氧化三甲胺、短链脂肪酸、氨基酸衍生物、胆汁酸，是肠道菌群与宿主相互作用的主要途径之一。这些代谢产物可以直接吸收进入宿主循环系统，然后迁移至不同的器官；或者被宿主酶代谢，产生信号分子，从而发挥作用。

关键词：
代谢
心力衰竭
终末阶段
肠道菌群
肠道菌群失调
加入收藏

心力衰竭是所有心脏疾病的终末阶段。肠道菌群失调在心力衰竭的发生发展中起着重要的作用，心力衰竭患者心输出量减少、体循环淤血，肠道黏膜受损，导致肠道菌群改变，肠道菌群的产物及代谢物进入血液循环，启动信号转导通路，产生炎性因子，引起全身的慢性炎症反应，促进心力衰竭进展。纠正心力衰竭患者肠道菌群失调，可能是未来心力衰竭治疗的一个新方向。

1、心力衰竭

心力衰竭是所有心脏疾病的终末阶段。心力衰竭患者即使规范使用指南指导下的治疗策略，预后仍然很差，5年死亡率大于50%。追根溯源，心力衰竭病理生理机制复杂，涉及多因素、多靶点、多重致病机制。积极探索心力衰竭发病机制，寻找新的治疗靶点对改变心力衰竭现状、降低患病率和死亡率、改善预后具有十分重要的意义。

2、肠道微生物群

肠道微生物群是一种存在于机体胃肠道中的共生细菌、真菌和病毒群落。肠道内的微生物数量众多，远远超过了人体细胞总数，被称为人体的“第二基因组”。它们相互作用形成了一个复杂的有机体，甚至有人把肠道微生态视为人体的器官[1]。从出生开始，很多因素都会影响菌群微生态的组成、代谢和功能。菌群失调是指宿主-微生物之间相互作用的紊乱。微生物组成或其衍生物(如内毒素或代谢产物)的变化均可影响病理生理信号通路，最终直接或间接地影响疾病的易感性，导致疾病的发生发展[2]。目前越来越多的证据表明，肠道微生物群在很多重要的生物学过程中发挥着重要作用，其中许多与心肌病和心力衰竭的发病机制和病理生理学有关。因此，肠道菌群可能成为心力衰竭治疗的新靶点。

3、肠道微生物群与心力衰竭

近年越来越多的证据表明，肠道菌群失调在心力衰竭发生发展中扮演着重要角色。有人提出了“心衰肠道学说”:心力衰竭患者心输出量减少、体循环淤血，由于肠黏膜缺血、缺氧、淤血、水肿[3],导致肠道菌群改变，肠道吸收功能障碍，肠道黏膜屏障受损、通透性增加[4,5,6],致使肠道菌群异位，肠道菌群代谢产物等进入血液循环，启动信号转导通路，产生炎性因子，引起全身的慢性炎症反应，从而抑制心肌收缩、促进心肌纤维化、促进心肌细胞凋亡和坏死，加速心力衰竭进展，最终导致患者预后不良。

有研究显示慢性失代偿性心力衰竭患者血液中脂多糖(革兰阴性菌细胞壁的一种成分)和抗脂多糖免疫球蛋白A抗体水平升高，二者水平随着积极利尿剂治疗而降低[7],并且门静脉系统中的脂多糖水平远高于左心室[8],这支持肠道是全身内毒素的主要来源的假设。进入血液循环的细菌内毒素会诱导全身性促炎细胞因子的产生，对心肌细胞的钙处理、线粒体功能等产生负面影响，导致内皮功能障碍和外周血流受损；细菌内毒素还通过诱导心内炎症反应损害心肌细胞，降低心肌收缩力，从而直接损害心脏功能[9]。

4、心力衰竭患者的肠道微生物群

有荟萃分析纳入了10篇关于慢性心力衰竭患者肠道菌群的研究[10],分析结果显示，慢性心力衰竭患者肠道菌群的构成、功能及代谢产物发生了明显的变化，大肠杆菌/志贺菌属、韦荣球菌属、肠杆菌属丰度升高。慢性心力衰竭患者增加的微生物功能是色胺酸代谢、脂质代谢和脂多糖合成等，且与生成有益性代谢产物丁酸盐相关的细菌基因减少，有害代谢产物氧化三甲胺(TMAO)生成相关的细菌基因明显增加。在射血分数保留型心力衰竭患者中，厚壁菌门与拟杆菌门的比率(一种常用的肠道生态失调标志物)较低，但不显著，与对照组相比，射血分数保留型心力衰竭患者的肠道微生物组中缺乏产生短链脂肪酸的细菌[11]。心力衰竭患者的肠道微生物态也因年龄而异。与年轻患者相比，老年患者通常缺乏粪杆菌属，但乳酸菌属丰富[12]。

5、肠道微生物代谢产物

肠道中有许多微生物代谢产物，如维生素、激素、短链脂肪酸、氨基酸衍生物和抗氧化剂[13]。这些代谢产物是肠道微生物与宿主相互作用的主要途径之一，可以直接吸收进入宿主循环系统，然后迁移至不同的器官；或者被宿主酶代谢，产生信号分子发挥作用。在健康个体中，大多数微生物的代谢产物都协同发挥作用。

5.1 TMAO

在肠道微生物代谢产物中，TMAO被认为是心血管疾病的独立危险因素。富含胆碱、肉碱的肉类、蛋黄及高脂肪乳制品在肠道微生物作用下生成三甲胺，三甲胺吸收入血后在肝脏经黄素单加氧酶3氧化为TMAO,最终TMAO主要经肾脏通过尿液排泄，少量经汗腺和呼吸道排出[14]。循环中的TMAO可激活血小板高反应性，增加泡沫细胞形成，诱导炎症反应，减少胆固醇反向转运，从而促进动脉粥样硬化、心力衰竭和慢性肾病的进展。目前研究已经证实心力衰竭时的肠道微生物改变使血中TMAO水平升高[15]。

TMAO促进心力衰竭发生发展的可能机制如下[16]。首先，TMAO可以作用于心肌细胞。Li等[17]在体内和体外研究中发现，TMAO通过Smad3信号通路促进心肌肥厚和纤维化。在心肌细胞中，TMAO通过激活转化生长因子β1/Smad3和p65 核因子κB(NF-κB)参与心室重构[18]。TMAO通过影响参与三羧酸循环的丙酮酸和脂肪酸氧化来降低线粒体功能和心肌细胞的能量代谢，从而促进心室重构和心力衰竭的进展[19]。TMAO还通过影响细胞内钙处理使心肌细胞的收缩功能减弱[20]。

其次，TMAO能够引起炎症反应。在内皮细胞中，TMAO通过抑制去乙酰化酶3-超氧化物歧化酶2通路，激活NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体来诱导白细胞介素1β(IL-1β)和IL-18释放，引起内皮细胞炎症[21]。TMAO还通过激活蛋白激酶C/NF-κB/血管细胞黏附分子1通路引起内皮细胞功能障碍。Zhang等[22]研究发现，TMAO可能通过提高肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平和降低IL-10水平诱发心肌炎症，促进心肌纤维化进展。

此外，TMAO主要通过肾脏清除，肾功能损害时，血中TMAO水平升高[23]。增加的TMAO直接导致肾间质纤维化和肾功能障碍，促进水钠潴留[24],导致心功能恶化，由此形成恶性循环。

TMAO还可以作为预测心力衰竭患者不良事件的独立指标。在慢性心力衰竭患者中，TMAO水平与死亡率、左心室舒张功能障碍、纽约心脏病协会心功能分级、心肌缺血和心脏移植后的存活率有关[25,26,27]。基于目前心力衰竭指南的慢性心力衰竭治疗药物可能不会影响循环TMAO水平。基线或随访时TMAO水平较低的患者生存率较高；然而，治疗前后TMAO水平持续升高的患者死亡率较高[28]。在急性心力衰竭中，这方面的研究有限。Suzuki等[29]首先评估了TMAO的作用，发现循环中TMAO是预测1年内死亡/心力衰竭的标志物，而且TMAO和N末端B型脑钠肽前体水平都升高的患者死亡/心力衰竭风险最高。

5.2 短链脂肪酸(SCFA)

人类肠道无法消化以膳食纤维形式存在的复杂碳水化合物，但肠道微生物能够利用膳食纤维进行发酵，并产生SCFA[30]。SCFA是一种饱和脂肪酸，含有1～6个碳链。人体中的SCFA主要由乙酸、丙酸和丁酸组成。在抗炎反应、脂质代谢途径和糖异生通路中，SCFA扮演着关键的角色。此外，这些SCFA,特别是丁酸盐，被视为肠道上皮细胞的能量底物[31]。

肠道微生态对心血管系统具有潜在调节作用，而血液循环中的SCFA能介导这一过程。研究表明，肠道菌群产生的丁酸钠和丙酸钠，与肾素受体介导的肾素-血管紧张素系统功能呈负相关，有助于降低血压、减轻心肌肥大和纤维化[32,33,34]。小鼠的宿主免疫成分和心肌梗死后心脏修复能力的调节也通过SCFA介导[35]。

微生物源的SCFA被报道能够在减轻氧化应激和维持免疫系统功能方面发挥免疫调节作用，丁酸盐通过激活结肠细胞的过氧化物酶体增殖物激活受体γ和调节T细胞增殖发挥抗炎作用[36]。有研究证明，在饮食中添加1%丁酸盐，可以通过其抗炎功能和增强斑块稳定性来减缓动脉粥样硬化的进程[37]。丙酸盐还被证明可以通过调节T细胞激活来维持免疫稳态，从而减轻压力引起的心脏肥大和纤维化[38]。

进入血液的SCFA还可以通过G蛋白偶联受体介导血压的改变，嗅觉受体Olfr78和G蛋白偶联受体41(GPR41)就是这样的两种受体。二者都定位于阻力血管，但对血管张力有着不同的作用。在SCFA刺激下，GPR41作为一种降压蛋白，通过内皮依赖的方式扩张阻力血管，而Olfr78则可以对抗这种降压作用[39]。Olfr78和GPR41这两种受体为机体提供了必要的平衡，能防止健康状态下血压的过度改变[38]。

5.3 氨基酸代谢产物

除了分解复杂的碳水化合物，结肠细菌还代谢膳食氨基酸。吲哚[包括吲哚-3-丙酸(IPA)],是膳食中的色氨酸由某些特定肠道微生物(如产孢梭菌[40])代谢生成，能够强化肠道屏障，降低肠壁通透性和减少循环中的炎性细胞因子[41,42,43,44,45]。类似于一些SCFA,吲哚可通过调节胰高血糖素样肽1的分泌来提高胰岛素敏感性[46]。与健康对照组相比，慢性心力衰竭患者的循环中IPA水平显著降低[47]。因为只有某些肠道细菌可以产生IPA,所以心力衰竭相关肠道菌群的特定变化可能导致IPA水平下降，这可能直接导致肠道通透性增加和胰岛素抵抗的进展。

膳食氨基酸的微生物代谢也会产生有害的代谢产物。例如，色氨酸不被代谢成IPA,而是可以被代谢成硫酸吲哚酚(IS)。苯丙氨酸和酪氨酸可代谢为硫酸聚甲苯酯(pCS)。这两种代谢产物是研究得最好的尿毒症毒素之一。除了具有肾脏重构作用[48],这些代谢产物还通过促纤维化、促肥大和促炎作用导致心脏重构[49,50,51]。在扩张型心肌病中，高IS水平与舒张功能障碍和心血管事件有关[52]。IS的作用机制涉及肾素和血管紧张素受体的激活[53]以及在内皮和血管平滑肌细胞中诱导氧化应激[54,55]。

5.4 胆汁酸

初级胆汁酸在宿主肝脏中由胆固醇合成，然后分泌到肠腔中，在那里它们被肠道细菌代谢成次级胆汁酸，然后通过肠肝循环大量重吸收。除了在脂肪吸收、胆固醇、脂质和葡萄糖代谢中的作用外，胆汁酸还对心脏功能和血管张力有直接影响。胆汁酸通过心肌细胞上表达的几种受体，包括法尼醇X受体、GPR5和毒蕈碱M2受体，影响心肌的变时性、收缩性和舒张性[56,57,58,59,60]。在血管平滑肌中，胆汁酸可直接刺激钙激活钾通道来调节血管张力和血压[61]。

人体胆汁酸池有超过50种不同的胆汁酸，每一种都具有独特的信号作用。肠道菌群的组成塑造了胆汁酸池，并调节其潜在的下游信号效应[62]。慢性心力衰竭患者的胆汁酸池与健康人不同。例如，一项研究发现，慢性心力衰竭患者的胆汁酸池特点是，总体上次级与初级胆汁酸的比例较高，另外血浆次级胆汁酸和脂多糖水平之间存在适度的正相关，这表明微生物活动可能影响胆汁酸的生成[63]。

6、针对肠道微生态的靶向治疗

肠道菌群失调及其代谢产物在心力衰竭发生发展中起着重要的作用。因此，纠正心力衰竭患者肠道菌群失调，改善肠道微生态、提高肠黏膜屏障功能，降低肠壁通透性，减少血中内毒素，调节血中菌群代谢产物水平，减轻心力衰竭患者全身慢性炎症反应，可能减轻心肌损伤，改善预后，这可能是未来心力衰竭治疗的一个新方向[34,64]。目前，旨在调节肠道微生物群组成和/或其代谢产物的治疗策略已经逐渐产生，包括饮食干预、益生菌、益生元、抗菌药物、肠道微生物酶抑制以及肠道菌群移植等。虽然在动物心力衰竭模型和小规模人体研究中观察到干预肠道菌群是有效的，但是在临床中广泛应用这些干预措施之前，还需要进行更大规模和更全面的临床研究。

7、展望

目前的研究显示肠道微生物群通过多种途径与宿主之间相互作用，它们的组成或代谢产物异常可能是导致心力衰竭病理生理变化和风险增加的原因。接下来我们要进一步挖掘心力衰竭的特定微生物菌株，作为心力衰竭的肠道微生物标志物；目前大部分研究都是相关性研究，今后还要进一步明确肠道微生物导致心力衰竭的分子机制，完善整个信号传导通路，明确它们是如何调节疾病发生发展的；而且，每个个体的肠道微生物群落都是有差别的，针对肠道微生物的治疗也应该更加个体化。

参考文献:

[10]贾秋瑾,吕仕超,张军平.慢性心力衰竭患者肠道菌群改变的系统评价[J].中华心血管病杂志,2021,49(10):1012-1019.

[14]谢轲,刘育.氧化三甲胺与心血管疾病关系的研究进展[J].中国医药,2020,15(8):1309-1311.

基金资助:国家自然科学基金(U22A20271)~~;

文章来源:王悦,徐松,蒋超,等.肠道菌群与心力衰竭关系的研究进展[J].中国医药,2024,19(06):946-950.