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2型糖尿病视网膜病变患者血清中胎球蛋白B水平的变化

2024-09-19 78 上传者：管理员

摘要：目的探讨2型糖尿病(T2DM)视网膜病变患者血清中胎球蛋白(Fetuin)B的变化。方法随机选取T2DM患者72例(T2DM组),T2DM视网膜病变组46例，同时期健康体检者44例(对照组);酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清FetuinB水平；全自动生化检测仪检测空腹血糖(FPG)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)等生化指标；计算体质量指数(BMI)。结果 T2DM视网膜病变组血清Fetuin B水平明显高于对照组(P<0.05)。二元Logistic回归分析显示，FetuinB、TC、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是影响T2DM患者视网膜病变发生的独立危险因素(P<0.05);Pearson相关系数分析结果显示，T2DM视网膜病变患者血清中FetuinB与年龄、BMI、BUN、FPG、TG呈正相关(r=0.316、0.223、0.348、0.488、0.260,均P<0.05),与HDL-C呈负相关(r=-0.327,P<0.05)。结论 T2DM视网膜病变患者血清中FetuinB水平升高，FetuinB是T2DM视网膜病变患者一个新的独立危险因素。

关键词：
2型糖尿病
人口老龄化
胎球蛋白B
胰岛素抵抗
视网膜病变
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2型糖尿病(T2DM)是一种常见的以胰岛素抵抗或胰岛素相对缺乏为特征的代谢综合征[1]。随着人口老龄化，T2DM的发病进一步加剧，由糖尿病(DM)引起的糖脂代谢紊乱、蛋白质代谢紊乱和血管并发症已严重影响患者的身心健康。DM慢性血管并发症包括大血管病变(如心脑血管疾病、动脉粥样硬化、高血压和脑梗死)和微血管病变[DM肾病、DM性视网膜病变(DR)和DM心肌病]。其中，DR是T2DM患者致盲的主要原因[2]。在发病初期，患者无任何不适，随着病情发展，患者会出现视物模糊甚至失明[3],严重影响患者的生活质量，并给人类生命健康带来极大威胁。因此，对DR的防治极其重要。目前，无论是药物治疗还是手术治疗，都无法完全抑制视网膜病变的发生与发展，因此，能够发现新的早期预测分子，推迟视网膜病变发生、挽救患者的视力至关重要。目前，DM的发病机制尚未明确。脂肪组织分泌的脂肪因子积极参与糖脂类代谢当中，是胰岛素敏感性、炎症和免疫等过程中的重要调节因子。脂肪因子不但与胰岛素抵抗密切相关，还会参与DR发生与发展的过程中。胎球蛋白(Fetuin)B是一种具有胰岛素抑制作用的新型脂肪因子，与DM的发生、发展密切相关。FetuinB在DM合并急性冠状动脉综合征[4]、稳定型心绞痛或急性心肌梗死[5]等大血管并发症上有一定的预测作用，同时，有研究对DM微血管病变(DM肾病)患者进行研究发现，FetuinB能抑制血管钙化，延缓肾脏血管硬化加重[6,7]。目前，罕有FetuinB在DR中的相关报道。本研究旨在通过探讨T2DM视网膜病患者血清中FetuinB的变化情况，从而更深层次了解作为脂肪因子的FetuinB在DR发病中的作用，为临床提供更好的思路。

1、对象与方法

1.1研究对象

随机选取2018年5月至2019年5月中山大学附属中山医院T2DM住院治疗患者72例(T2DM组),平均年龄(58.625±15.668)岁，男31例、女41例，平均病史(12.625±15.778)年；其中18例为新发病人群、23例单纯口服降糖药物、12例口服降药物+注射胰岛素、19例单纯注射胰岛素。T2DM视网膜病变组46例，平均年龄(63.934±14.000)岁，平均病史(13.935±14.016)年。选取同时期进行健康体验且结果为合格者44例作为对照组，平均年龄(46.500±16.267)岁。

1.2 DM诊断标准

依据美国2004年DM协会DM诊断标准：有多尿、烦渴多饮、消瘦等症状的患者，且随机血糖≥11.1 mmol/L(或)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L(或)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中2 h血糖≥11.1 mmol/L,即可诊断为DM。无典型DM症状的患者，改日再复查1次FPG(或复查OGTT 2 h血糖)。血糖都是静脉血浆葡萄糖值，FPG是指空腹8 h以上。根据散瞳后眼底、荧光素眼底造影检查结果确诊DR。排除标准：合并严重慢性并发症者、合并严重心脏疾病者、合并严重肝肾功能不全者、合并恶性肿瘤者、合并免疫系统疾病者。

1.3指标检测

采集研究者静脉血3 ml后，分离血清，置于-70℃冰箱中保存备用。用罗氏公司Cobas8000全自动生化分析仪检测血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、FPG水平，试剂、校准品和质控品为罗氏产品。采用酶联免疫吸附试验检测血清FetuinB水平，试剂和标准品采购于中国上海江莱生物公司，严格按照血清FetuinB说明书进行操作，本实验检测曲线拟合相关性r=0.991 5。测量所有研究者身高、体质量计算体质量指数(BMI)。

1.4统计学方法

采用SPSS23.0软件进行检验，符合正态分布的数据采用t检验，符合非正态分布的数据采用K-W检验，二元Logistic回归分析、Pearson相关系数分析各组间相关性。

2、结果

2.1各组临床特征及生化指标比较

T2DM视网膜病变组与对照组年龄、BMI、FetuinB、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、BUN、Cr、HDL-C、TG、FPG差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 T2DM视网膜病变组与对照组二元Logistic回归分析

FetuinB、TC、HDL-C、LDL-C是影响T2DM患者视网膜病变发生的独立危险因素(P<0.05),FetuinB每增加1个单位，发生T2DM合并高脂血症的风险增加1.066倍，TC每增加1个单位，发生T2DM合并高脂血症的风险增加49.259倍。见表2。

2.3 T2DM视网膜病变患者与T2DM患者二元Logistic回归分析

UA是影响T2DM向视网膜病变进展的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表1 T2DM视网膜病变组与对照组临床特征及生化比较

表2 T2DM视网膜病变组与对照组二元Logistic回归分析

表3 T2DM视网膜病变组与T2DM组二元Logistic回归分析

2.4 T2DM组与对照组二元Logistic回归分析

FetuinB、HDL-C是影响T2DM发生的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 T2DM组和对照组二元Logistic比较

2.5 Pearson相关分析

T2DM视网膜病变患者血清中FetuinB与年龄(r=0.316,P=0.002)、BMI(r=0.223,P=0.046)、BUN(r=0.348,P=0.001)、FPG(r=0.488,P=0.000)、TG呈正相关(r=0.260,P=0.014),与HDL-C呈负相关(r=-0.327,P=0.002),与Cr(r=0.202,P=0.059)、UA(r=0.103,P=0.346)、TC不相关(r=0.051,P=0.638)。

3、讨论

本研究结果提示，FetuinB是T2DM患者和T2DM视网膜病变患者的独立危险因子，但它不能作为T2DM向T2DM视网膜病变发展的独立预测因素。因此推测，FetuinB与T2DM视网膜病变密切相关。2017年美国DM协会对DM视网膜病变的立场声明指出，DR既是微血管病变，也是原发神经元退行性病变的疾病[8]。DR是DM患者主要的微血管并发症之一，同时，也是DM患者致盲的最主要原因之一。T2DM视网膜病变的发病机制较复杂，是T2DM病程、血糖控制水平、血流变学改变、血压、环境因素和遗传等多种因素共同作用的结果。在长期高糖状态下，通过激活多元醇通路[9]、释放糖基化终产物[10]、蛋白激酶C信号通路[11,12]和抑制细胞活性氧清除[13]等机制，从而诱导周细胞凋亡坏死，使血视网膜屏障功能受损、激活血管内皮细胞和毛细血管内皮细胞增生，导致血管管腔狭窄及闭锁，最终使视网膜缺血、缺氧、功能障碍。机体长期高血压，使视网膜屏障破坏，毛细血管内皮细胞连接松弛和通透性增加，脂质沉积、闭塞毛细血管，导致视网膜功能障碍。本研究发现，T2DM视网膜病变与高血糖、高血压、高血脂密切相关。目前，研究表明，高尿酸是DR的独立危险因素[14]。研究表明，亚洲T2DM视网膜病变患者与对照组比较，具有较高的糖化血红蛋白(HbA1c)和SBP[15]。有文献报道显示，血脂TC和TG异常的患者，发展增生性RD的风险更大[16]。因此，控制血脂，对预防DR至关重要。研究表明，HbA1c≥7%、血压(SBP≥130 mmHg或DBP≥80 mmHg)和血脂(胆固醇/高密度脂蛋白比率≥4.0)控制不良者进行研究发现，与DM控制不佳的单个指标相比，合并这些指标的DM视网膜病变风险增加了3到4倍。调整模型后，DR的95%置信区间明显高于血糖控制良好者[17]。因此，HbA1c、TC、TG、SBP和DBP等指标是DM视网膜的独立危险因素。

脂肪组织是一种动态的内分泌器官[18],能分泌FetuinA[19]、脂联素[20]、肿瘤坏死因子[21]等多种脂肪细胞因子[22]、酶生长因子，用来调节全身糖脂代谢稳态[23]。脂肪细胞因子通过调节糖代谢、血管炎症反应、脂代谢、胰岛素敏感性等过程，参与DR发生和发展中，是早期诊断DR的生物标志物。目前研究发现，FetuinA与DR密切相关，血清FetuinA的平均水平随着DR病情严重程度增加而增加[19]。FetuinB是Fetuin家族中新发现的一种的脂肪因子，22%功能与FetuinA相同。因此推测，FetuinB在DR中起到一定的作用。

研究发现，32例T2DM伴肾衰患者血清中FetuinB水平低于30例T2DM非肾衰患者，同时，肾小球滤过率(eGFRs)>50 ml/(min·1.73 m2)的人群中，30例T2DM患者血清中FetuinB水平低于30例对照组，FetuinB与HDL-C、LDL-C呈正相关，与BMI、TG、游离脂肪酸、Cr和白细胞介素-6呈负相关(P<0.05),在多元回归分析中，年龄、性别和T2DM状态调整后，FetuinB是独立危险因素(β:0.409,P<0.001),另外，在小鼠糖尿病肾病(DKD)的动物模型实验中发现，重度DKD小鼠FetuinB水平明显高于非DM对照组。同样，严重DKD小鼠的肾、肝、肾皮下脂肪组织FetuinB mRNA表达与对照组比较无显著差异，但是内脏脂肪组织中FetuinB mRNA表达显著高于对照组(P=0.020)[24]。另外，有研究表明，FetuinB可能通过诱导胰岛素抵抗将非酒精性脂肪肝病(NAFLD)与慢性肾脏病(CKD)联系起来，CKD患者血清FetuinB水平高于NAFLD者，血清FetuinB的增加与血清空腹胰岛素水平升高相关(P<0.05)[25]。也有研究证明，FetuinB与CKD相关，CKD患者血清FetuinB水平低于正常人，CKD3～4期FetuinB水平低于CKD1～2期，CKD5期与CKD3～4期比较无显著差异[26]。FetuinB通过抑制血管钙化，抑制肾脏血管硬化，延缓病情发展，本研究中，T2DM视网膜病变组FetuinB显著升高，因此得出，FetuinB参与T2DM视网膜病变的发生发展过程。

综上，FetuinB与T2DM视网膜病变密切相关，可作为T2DM视网膜病变新的预测指标，但是，目前其具体机制尚不明确，需研究阐明。

基金资助:中山市医学科研基金项目(2019J040);

文章来源:黄永洪,谢晋烨,韩登科,等.2型糖尿病视网膜病变患者血清中胎球蛋白B水平的变化[J].中国老年学杂志,2024,44(17):4151-4154.