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2型糖尿病患者25(OH)VD3对血细胞指标和胰岛细胞自身抗体影响的研究

2021-09-27 99 上传者：管理员

摘要：目的:研究2型糖尿病（T2DM）患者25羟维生素D3[25（OH）VD3]水平与血细胞指标和胰岛细胞自身抗体数量相关性以及对胰岛细胞自身抗体影响。方法:回顾性分析六安市人民医院T2DM患者99例,收集患者性别、年龄、身高、体重、25（OH）VD3、生化、血常规指标、胰岛细胞自身抗体结果,根据25（OH）VD3水平分为3组,A组为正常组（≥30ng/mL）,B组为不足组（20～30ng/mL）,C组为缺乏组（<20ng/mL）,比较各组间检测指标结果差异,分析25（OH）VD3与血常规指标和胰岛细胞自身抗体数量相关性,并通过二元Logistic回归分析判断抗体阳性影响因素。结果:C组病程、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均高于A组,胰岛素β细胞功能（HOMA-β）、25（OH）VD3均低于A组,C组病程、HbA1c均高于B组,25（OH）VD3均低于B组,C组中性粒细胞（N）、白细胞（WBC）、红细胞分布宽度（RDW）、平均血小板体积（MPV）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）均高于A组,B组N、MPV高于A组,差异均有统计学意义（均P<0.05）。谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）阳性率、抗体阳性率、>2种抗体阳性率随25（OH）VD3降低而增高,趋势有统计学意义（χ2=3.967～4.680,均P<0.05）,胰岛细胞自身抗体阳性数量与N、NLR、WBC、MPV呈正相关,r值分别为0.276、0.317、0.309、0.189,与25（OH）VD3水平呈负相关,r值为-0.401（均P<0.05）,NLR、25（OH）VD3均为胰岛细胞自身抗体影响因素。结论:T2DM患者25（OH）VD3浓度越低,胰岛细胞抗体阳性率越高,抗体数量越多,25（OH）VD3、NLR为胰岛细胞自身抗体产生的独立影响因素。

关键词：
25羟维生素D
2型糖尿病
胰岛细胞自身抗体
血常规
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2型糖尿病是一种以高血糖为特征，受遗传和环境等多种因素影响而形成的代谢性疾病。25羟维生素D3[25(OH)D3]是一种调节骨骼和钙磷代谢的神经内分泌激素，与糖尿病的发生发展密切相关。血常规为临床开展的常规检测项目，其包含的多种检测指标可反映机体炎症状态，以往研究表明，T2DM患者存在不同程度的炎症反应，炎症因子的高低与各种并发症密切相关。胰岛细胞自身抗体是判断胰岛自身免疫进展重要指标，抗体阳性对胰岛β细胞分泌减弱有指导意义。以往研究大多集中于T2DM患者炎症因子的特征以及补充适量25(OH)D3后炎症因子的变化,而分析25(OH)D3对血常规检测指标和胰岛细胞自身抗体影响和三者间相关关系的报道较为少见。

1、资料与方法

1.1资料

选取2018年5月—2020年6月在我院住院治疗的T2DM患者99例，收集患者性别、年龄、身高、体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、生化、胰岛细胞功能、25(OH)VD3、血常规指标、胰岛细胞自身抗体结果，并计算体重指数(BMI)。诊断标准:符合1999年世界卫生组织规定的T2DM诊断标准。排除标准：排除1型糖尿病、隐匿性免疫性糖尿病、妊娠糖尿病、其他自身免疫性疾病、严重心脑血管疾病、感染性疾病、影响钙、25(OH)VD3吸收代谢的疾病和资料不全者。根据25(OH)VD3浓度将99例T2DM患者分为3组，A组为25(OH)VD3充足组(≥30ng/mL)共32例，B组为25(OH)VD3不足组(20～30ng/mL)共27例，C组为25(OH)VD3缺乏组(<20ng/mL)共40例。

1.2仪器与试剂

生化项目的检测由BECKMANCOULTERAU-5800完成，血常规的检测由Sysmex-XE-2100及其配套试剂完成，25(OH)VD3的检测由罗氏E601电化学发光检测完成。试剂：生化检测试剂由科华生物提供，胰岛细胞自身抗体由深圳亚辉龙生产的糖尿病自身抗体免疫印迹检测试剂盒完成。

1.3方法

分别用EDTA-K2抗凝管和普通干管采集患者血液标本，EDTA-K2抗凝标本检测糖化血红蛋白(HbA1c)和血常规，收集中性粒细胞(N)、白细胞(WBC)、红细胞分布宽度(RDW)、平均血小板体积(MPV)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)等结果；普通干管采集标本后检测生化项目，收集空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(Fins)结果，并计算HOMA-IR、HOMA-β。免疫印迹试验检测胰岛细胞自身抗体，胰岛细胞自身抗体包括谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、锌转运蛋白8抗体(ZnT-8A)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)、胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)。根据25(OH)VD3水平，将不同患者归入相应组别。计算公式：BMI=体重/身高2;HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5;HOMA-β=20×FINS(mIU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5](%)。

1.4统计学分析

采用SPSS20.0建立数据库，正态分布计数资料以x¯±s表示，两组样本的比较采用独立样本t检验，多组间样本比较采用方差分析，率的比较采用χ2检验，趋势分析采用χ2趋势检验，两连续变量间相关性分析采用Pearson相关性分析，通过二元Logistic回归分析判断胰岛细胞自身抗体影响因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1不同组间患者临床资料、生化结果比较

3组间患者性别构成、年龄、BMI等差异均无统计学意义，各组间基线齐，具有可比性。C组病程、FPG、HbA1c、HOMA-IR均高于A组，HOMA-β、25(OH)VD3均低于A组，差异均有统计学意义(均P<0.05);C组病程、HbA1c均高于B组，25(OH)VD3低于B组，差异均有统计学意义(均P<0.05);B组25(OH)VD3低于A组，差异有统计学意义(P<0.05);其余各组间临床资料和生化结果差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2不同组别间患者血常规指标差异分析

C组N、WBC、RDW、MPV、NLR均高于A组，B组N、MPV高于A组，差异均有统计学意义(均P<0.05),血常规其余项目在各组间差异均无统计学意义(均P>0.05),见表2。

2.3不同组间胰岛细胞自身抗体差异分析

99例T2DM患者中，共检出胰岛细胞自身抗体阳性34例，阳性率为34.34%,GADA、ZnT-8A、IA-2A、ICA、IAA阳性率分别为25.25%、19.19%、9.09%、8.08%、9.09%,阳性率GADA>ZnT-8A>IA-2A、IAA>ICA。χ2检验表明，不同组间抗体类别、抗体阳性率、>2种抗体阳性率差异均无统计学意义(均P>0.05),采用趋势χ2检验表明，GADA阳性率、抗体阳性率、>2种抗体阳性率随25(OH)VD3降低而增高，趋势有统计学意义(χ2=3.967～4.680,均P<0.05),见表3。

2.4各种检测指标的相关性分析

25(OH)VD3与N、WBC、RDW、MPV、NLR呈负相关，r值分别为-0.232、-0.201、-0.195、-0.215、-0.371,均P<0.05,说明T2DM患者25(OH)VD3水平增高，炎症因子水平降低。胰岛细胞自身抗体阳性数量与N、NLR、WBC、MPV呈正相关，r值分别为0.276、0.317、0.309、0.189,与25(OH)VD3水平呈负相关，r值为-0.401,均P<0.05。

2.5胰岛细胞自身抗体阳性单因素分析

99例T2DM患者中34例胰岛细胞自身抗体阳性，65例抗体阴性，单因素分析表明，T2DM患者中胰岛细胞自身抗体阳性组N、WBC、NLR均高于抗体阴性组，25(OH)VD3水平低于抗体阴性组，差异均有统计学意义(均P<0.05),血常规其余指标差异均无统计学意义(均P>0.05),见表4。

2.6胰岛细胞自身抗体二元Logistic回归分析

以胰岛细胞自身抗体是否阳性作为因变量，N、WBC、NLR、25(OH)VD3作为自变量，进行二元Logistic回归分析，NLR、25(OH)VD3均为胰岛细胞自身抗体影响因素，OR值分别为1.297、0.878,均P<0.05,N、WBC不是胰岛细胞自身抗体影响因素，均P>0.05,见表5。

3、讨论

T2DM为慢性炎症性疾病，多种炎症因子贯穿疾病发生、发展全过程，炎症因子高低可有效评价疾病严重程度和临床治疗效果。。外界吸收和体内合成的维生素D3在肝脏经25-羟化酶的催化作用转化为25(OH)VD3,在肾脏经1-α羟化酶的作用最终生成1,25二羟基维生素D3。25(OH)VD3半衰期较长，是人体内维生素D水平评价指标，其临床意义不仅用于传统意义上的钙、磷代谢调节，还与代谢综合征、T2DM、炎症性肠病、自身免疫性疾病等发生、发展密切相关。胰岛细胞自身抗体是胰岛β细胞自身免疫反应的一个可检测信号，不仅在1型糖尿病(T1DM)中存在，部分T2DM患者中也同样存在。王炜等研究认为，胰岛细胞自身抗体对胰岛β细胞分泌降低或障碍有重要作用，可有效预测胰岛β细胞分泌功能受损情况。

本研究发现，C组病程、FPG、HbA1c、HOMA-IR均高于A组，HOMA-β低于A组，差异均有统计学意义，说明充足的25(OH)VD3可刺激胰岛素的合成分泌，从而降低血糖浓度，维持较低的HbA1c,降低患者胰岛素抵抗水平和维持一定的胰岛β细胞功能，与以往研究结果相符。其机制可能与25(OH)VD3抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统进而保护胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，降低胰岛素抵抗，调节免疫反应、保护足细胞等作用有关。NLR作为一种新型炎症指标在T2DM及其并发症的诊断、预测及预后评估中引起广泛关注。曹润泽等研究表明，T2DM患者NLR与尿素氮、肌酐呈正比，可用于辅助评估糖尿病肾病患者肾功能情况。黎秋晗等研究表明，NLR与T2DM患者骨质疏松呈正相关，且为骨质疏松发生的独立影响因素。RDW则可反映外周血中红细胞体积大小变化，也能反映机体免疫活动性，Bours等

发现炎症性肠病患者中，血清维生素D水平与RDW呈负相关。MPV既可反映血小板体积大小，同时也能反映血小板活化情况，体积大的血小板含有更多颗粒，与血小板激活物结合更迅速，表达更高Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa受体水平。维生素D缺乏可增加IL-6、TNF-α等炎症因子的释放，而炎症因子能刺激氧化应激反应，从而活化血小板，导致MPV增加。本研究发现，C组N、WBC、RDW、MPV、NLR高于A组，相关性分析亦显示，25(OH)VD3与N、WBC、RDW、MPV、NLR呈负相关，25(OH)D3免疫调节和抗炎机制较为复杂，目前尚未完全阐明，维生素D主要通过1,25-(OH)2D3与其受体(VDR)结合来发挥生物效应，体内多种细胞均有其受体存在，1,25-(OH)2D3与VDR结合后可改变细胞的表型及功能，提高免疫耐受性，调低过激免疫反应。胰岛细胞自身抗体是针对胰岛抗原的自身抗体总称，其主要包括GADA、ZnT-8A、IA-2A、ICA、IAA,可反映胰岛自身免疫情况。苏向珠等研究认为，GADA是产生最早的胰岛细胞自身抗体，持续时间长，能有效反映内源性胰岛素不足，IAA可与胰岛细胞多种抗原相结合，可反映胰岛β细胞损伤。经χ2趋势检验表明，GADA阳性率、抗体阳性率、>2种抗体阳性率随25(OH)VD3降低而增高，相关性分析显示，胰岛细胞自身抗体阳性数量与N、NLR、WBC、MPV呈正相关，与25(OH)VD3水平呈负相关。说明25(OH)VD3越高，GADA阳性率、抗体阳性率越低，抗体数量越少。目前关于T2DM患者25(OH)VD3影响胰岛细胞自身抗体的研究报道较少见，其机制亦未明了，可能与25(OH)VD3降低炎症反应和调节免疫应答有关。99例T2DM患者中，胰岛细胞自身抗体阳性组34例，阴性组65例，阳性率为34.34%,高于钱鹏研究结果，可能与样本来源和检测方法不同有关。两组间血常规指标N、WBC、NLR和25(OH)VD3差异均有统计学意义，二元Logistic回归分析显示，NLR每增加1,胰岛细胞自身抗体阳性率增加为1.297倍，25(OH)VD3每增加1ng/mL,胰岛细胞自身抗体阳性率降低为0.878倍，均P<0.05。本研究首次证实了NLR对胰岛细胞自身抗体的影响，间接说明了T2DM患者炎症反应强度对胰岛细胞自身免疫的影响。吴革平等研究认为，B淋巴细胞低表达VDR,而T淋巴细胞高表达VDR,因此25(OH)VD3主要调节机体的细胞免疫，而对体液免疫影响较低。Mattozzi等研究认为，25(OH)VD3可通过抑制活化B细胞的增殖分化、免疫球蛋白的分泌、记忆性B细胞的生成以及诱导B细胞凋亡而发挥免疫耐受效应，抑制过激体液免疫应答。本研究发现25(OH)VD3对胰岛细胞自身体液免疫有一定抑制作用，与JusukLee理论研究结果吻合。

综上所述，25(OH)VD3缺乏组FPG、HbA1c、HOMA-IR均高于正常组，且N、WBC、RDW、MPV、NLR均高于正常组，25(OH)VD3与多种血常规指标和胰岛细胞自身抗体数量呈负相关，且NLR、25(OH)VD3均为胰岛细胞自身抗体影响因素。如需进一步明确25(OH)VD3对血常规指标和胰岛细胞自身抗体影响，可通过双盲实验提高T2DM患者25(OH)D水平后外周血常规、胰岛细胞自身抗体数量变化趋势予以证实。