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达格列净治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的临床研究

2024-03-18 119 上传者：管理员

摘要：目的观察达格列净联合二甲双胍治疗老年2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的临床疗效和安全性。方法入选老年T2DM合并NAFLD患者的临床资料进行分析，依据队列法分为试验组和对照组。试验组接受达格列净片(10 mg,qd)联合二甲双胍(500 mg,tid)口服治疗，对照组接受西格列汀片(100 mg,qd)联合二甲双胍(500 mg,tid)口服治疗，连续治疗12周。比较2组临床疗效，治疗前后体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、内脏脂肪面积、肝脾密度比、肝硬度值(LSM)、糖脂代谢水平及肝功能指标，以及药物不良反应的发生情况。结果对照组42例，试验组58例。治疗后，试验组和对照组的总有效率分别为84.48%(49例/58例)和66.67%(28例/42例),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，试验组和对照组BMI分别为(24.28±2.52)和(25.73±2.06) kg·m-2,WHR分别为0.71±0.13和0.80±0.16,内脏脂肪面积分别为(120.57±25.65)和(131.71±21.84) cm2,肝脾密度比分别为0.88±0.20和0.79±0.18,餐后2 h血糖分别为(8.77±1.65)和(11.08±2.19) mmol·L-1,糖化血红蛋白分别为(7.09±1.32)%和(7.68±1.26)%,试验组上述指标与对照组比较，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组的药物不良反应主要有胃肠道反应、泌尿生殖道症状，对照组的药物不良反应主要有胃肠道反应、低血糖，试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为31.03%(18例/58例)和11.90%(5例/42例),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05)。结论达格列净联合二甲双胍治疗对老年T2DM合并NAFLD患者，临床疗效显著，能改善患者脂代谢和肝功能。

关键词：
二甲双胍
糖脂代谢
老年2型糖尿病
肝功能
西格列汀
达格列净
非酒精性脂肪性肝病
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非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种代谢应激性肝损伤，是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的常见合并症之一[1]。老年T2DM患者并发NAFLD的风险更高、血糖达标率更低，选择合适的降糖药物以改善其高血糖状态具有重要的临床意义[2]。以达格列净为代表的钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT2)抑制药、以西格列汀为代表的二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制药是近年来国内外指南推荐的一线降糖药，尤其对于二甲双胍治疗但血糖仍控制不足的患者来说，效果明显[3]。本研究旨在分析达格列净与西格列汀在老年T2DM合并NAFLD患者中的应用效果。

一、材料、对象与方法

1 病例选择

回顾队列法分析2021年1月至2022年12月兰州大学第二医院收治的老年T2DM合并NAFLD患者的临床数据。本研究经兰州大学第二医院医学伦理委员会批准公开刊登数据(伦理批号：2023A-659)。

诊断与入选标准符合《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》[4]中关于T2DM的诊断标准：有典型糖尿病症状，随机血糖≥11.1 mmol·L-1,或空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥7 mmol·L-1,或葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1,或糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)≥6.5%;符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[5]中关于NAFLD的诊断标准：弥漫性肝细胞脂肪变性，排除乙醇滥用导致肝脂肪变性的其他原因。①年龄≥65岁；②体质量指数(body mass index, BMI)为24～40 kg·m-2;③治疗前规律服用二甲双胍(1 500 mg·d-1)1个月及以上；④均完成治疗周期者；⑤临床诊疗资料完整。

排除标准①其他类型糖尿病者；②合并T2DM相关急性并发症者；③合并其他肝病者；④存在泌尿生殖系感染、恶性肿瘤、血液系统基础病或免疫缺陷疾病者；⑤存在糖皮质激素、免疫抑制药或细胞毒性药物治疗史者；⑥因各种原因未完成治疗者。

2 药品与仪器

盐酸二甲双胍片，规格：每片0.5 g, 批号：200712、210611、220302,批准文号：国药准字H20023370,中美上海施贵宝制药有限公司生产；达格列净片，规格：每片10 mg(以C21H25ClO6计),批号：200608、210311、220618,批准文号：国药准字HJ20170119,美国阿斯利康制药有限公司生产；磷酸西格列汀片，规格：每片100 mg, 批号：201116、211011、220312,批准文号：国药准字H20237004,杭州默沙东制药有限公司生产。

HDS-2000型内脏脂肪检测仪，日本欧姆龙健康医疗有限公司产品；i-CT256型多层螺旋计算机断层扫描(computed tomography, CT)仪，荷兰Philips公司产品；Fibroscan型肝瞬时弹性测定仪，法国Echosens公司产品；TOSOH HLC-723型全自动糖化血红蛋白分析仪，东曹(上海)生物科技有限公司产品；cobasc501型全自动生化分析仪，罗氏诊断产品(上海)有限公司产品。

3 分组与治疗方法

将老年T2DM合并NAFLD患者的病历资料按照队列法分为试验组和对照组，所有患者治疗期间严格控制饮食、规律运动。试验组患者接受达格列净联合二甲双胍治疗，达格列净片10 mg, qd,餐前口服；盐酸二甲双胍片500 mg, tid,随餐口服。对照组患者接受西格列汀联合二甲双胍治疗，磷酸西格列汀片100 mg, qd,餐前口服；盐酸二甲双胍片服用剂量同试验组。2组用药疗程均为12周。

4 观察指标与疗效评价

临床指标记录患者腰围、臀围、体质量和身高，计算BMI和腰臀比(waist hip ratio, WHR);用内脏脂肪检测仪测量内脏脂肪面积，内脏脂肪面积≤100 cm2为正常；用多层螺旋CT仪检测肝、脾密度，计算肝脾密度比；用肝瞬时弹性测定仪于右腋前线和腋中线第7、8肋间检测肝硬度值(liver stiffness measurement, LSM),连续成功测量10次，取中位数为最终结果。

生化指标分别于治疗前后取患者静脉血5 mL,用葡萄糖氧化酶法检测FPG、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose, 2 h PG)水平，全自动糖化血红蛋白分析仪检测HbAlc水平；用GPO-PAP法检测三酰甘油(triglycerides, TG)水平；用酶法检测总胆固醇(total cholesterol, TC)水平；用直接法检测低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平；用全自动生化分析仪检测谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草转氨酶(glutamic oxalacetic transaminase, GOT)、谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transferase, GGT)水平。

临床疗效参考《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[5]制定临床疗效评价标准，评估临床有效率。患者临床症状及体征消失，肝功能指标、CT肝脾密度比恢复正常水平为显效；患者临床症状及体征有所好转，肝功能指标较治疗前改善，下降水平>基线1/3,CT肝脾密度比较治疗前升高，但未恢复至正常水平为有效；未达到显效、有效标准为无效。临床有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

安全性评价统计患者治疗期间发生的药物不良反应。

5 统计学处理

用SPSS 24.0软件进行数据分析。计量资料经正态性检验呈正态分布，用表示，组间比较用独立样本t检验，同组治疗前后比较用配对样本t检验；计数资料用率表示，比较用χ2检验。

二、结果

1 一般资料

本研究对照组共入组42例，试验组入组58例。2组患者性别、年龄、T2DM病程、NAFLD病程、收缩压、舒张压、心率等一般资料比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

表1 2组患者的一般资料比较

2 2组患者BMI、WHR、内脏脂肪面积、CT肝脾密度比及LSM的比较

治疗前，2组患者者BMI、WHR、内脏脂肪面积、CT肝脾密度比、LSM比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，试验组和对照组的内脏脂肪面积和LSM均较治疗前显著降低，CT肝脾密度比较治疗前显著升高(均P<0.05);治疗后，试验组BMI、WHR、内脏脂肪面积均显著小于对照组，CT肝脾密度比显著大于对照组(均P<0.05);2组LSM比较，在统计学上差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

3 2组患者糖脂代谢情况的比较

治疗前，2组患者糖脂代谢指标比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，2组患者FPG、2 h PG和HbA1c均较治疗前显著降低(均P<0.05),TG、TC和LDL-C与治疗前比较，在统计学上均无统计学意义(均P>0.05);治疗后，试验组2 h PG、HbA1c水平均显著低于对照组(均P<0.05),2组患者FPG、TG、TC、LDL-C水平比较，在统计学上均无统计学意义(均P>0.05),见表3。

4 2组患者肝功能的比较

治疗前，2组患者肝功能比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，2组患者GPT、GOT和GGT水平均较治疗前明显下降(均P<0.05);且2组患者GPT、GOT、GGT水平比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),见表4。

表2 2组患者体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、内脏脂肪面积、计算机断层扫描(CT)肝脾密度比及肝硬度值(LSM)的比较

表3 2组患者糖脂代谢水平的比较

表4 2组患者肝功能的比较

表5 2组患者临床疗效的比较 (n,%)

5 2组患者临床疗效的比较

试验组的临床有效率为84.48%,明显高于对照组的66.67%(P<0.05),见表5。

6 安全性评价

试验组4例患者出现一过性恶心、呕吐等胃肠道反应；8例患者出现尿频、尿急、尿痛等泌尿生殖道症状，嘱多饮水、勤排尿后症状消失，未接受抗生素；3例患者出现尿酮阳性，经饮食指导后转阴；3例患者出现轻度低血糖，药物不良反应总发生率为31.03%(18例/58例)。对照组3例患者出现一过性恶心、呕吐，2例患者出现轻度低血糖，未经特殊处理自行好转，药物不良反应总发生率为11.90%(5例/42例)。试验组药物不良反应发生率明显高于对照组(P<0.05),未出现因药物不良反应而停药者。

三、讨论

NAELD的发生发展与T2DM密切相关，胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)作为2种代谢疾病的共同病理基础，一方面会使胰岛素分泌功能下降，血糖水平升高；另一方面会使机体葡萄糖的利用减少，导致机体对脂肪组织的降解作用增强，使肝摄取过量的游离脂肪酸，引发肝细胞线粒体和微粒体氧化超载，加重肝的脂肪化[6]。对于合并NAFLD的T2DM患者来说，肝脂肪化会加重IR,增加肝纤维化、肝硬化的风险。

本研究发现，达格列净在减重、减少脂质在肝细胞沉积方面较西格列汀更具有优势。达格列净的降糖机制不依赖胰岛功能，主要通过模拟能量限制效应抑制尿糖重吸收，从而减少循环葡萄糖的含量；此外，达格列净可增加脂肪的净利用水平，加快组织对β-羟丁酸的摄取与利用，进一步增加线粒体水平上氧的消耗[7]。西格列汀的降糖机制部分依赖于胰岛功能，而胰岛分泌的胰岛素会影响脂肪沉积，导致BMI、WHR等的下降程度与达格列净存在差异。本研究中，2组患者治疗后LSM比较无明显差异，表明达格列净和西格列汀改善肝纤维化程度的作用相当。

IR会造成T2DM合并NAFLD患者糖脂代谢紊乱，本研究中，治疗后试验组2 h PG、HbA1c水平低于对照组，2组患者FPG、脂代谢指标水平无明显差异，提示达格列净的降糖效果优于西格列汀，但2种药物对患者脂代谢的影响效果相当。达格列净不仅可抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，还能提高组织对胰岛素的敏感性，更好地发挥降糖作用[8]。张咪等[9]研究发现，达格列净和西格列汀降低T2DM患者血脂的作用相当，与本研究结论一致。但该学者研究发现2种药物的降糖效果也不具有差异性，与本研究结果不同，考虑与研究的纳入对象不一致有关。

本研究发现，2种药物对患者的肝功能改善效果相当。考虑与达格列净改善了IR、糖代谢紊乱，减轻了高糖对肝细胞的氧化应激损伤有关；也可能与西格列汀作为一种DPP-4抑制药，可上调过氧化物酶体增殖物激活受体-α等的表达，抑制肝实质脂肪性变，促进患者肝功能恢复有关[10]。本研究发现，试验组药物不良反应发生率较对照组高，其中试验组出现了泌尿生殖道症状和尿酮阳性。以往研究[11]报道，SGLT2抑制药会促使患者尿糖排出增加，而尿糖浓度的升高会增加泌尿生殖道感染风险；此外，尿糖排出增加会影响机体能量平衡，使尿酮检测呈阳性[12]。因此，对于接受达格列净治疗的患者，应密切监测其泌尿生殖道感染情况及血酮浓度，通过停药、饮食指导、对症治疗等方式减少并发症的发生。

本研究提示，在二甲双胍的基础上联合应用达格列净或西格列汀治疗老年T2DM合并NAFLD患者均有良好的临床疗效，2种方案对患者脂代谢、肝功能影响相当；达格列净的减重、减少内脏脂肪及降糖效果优于西格列汀。

参考文献:

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[2]叶启宝,王国娟,陈望,等.达格列净对老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血糖､血脂及颈动脉内膜中层厚度的影响[J].中国老年学杂志,2022,42(19):4652-4655.

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[8]郑汝杰,王越,江耀辉,等.达格列净对2型糖尿病患者急性心肌梗死后住院期间新发心房颤动发生风险的影响研究[J].中国全科医学,2022,25(5):542-546.

[9]张咪,梁伟,许祥.达格列净和西格列汀治疗超重及肥胖2型糖尿病的疗效及安全性对比[J].实用医学杂志,2021,37(9):1182-1186.

[10]祁亚郁,李琴.利拉鲁肽联合达格列净治疗2型糖尿病的效果及安全性[J].中国实用医刊,2022,49(20):101-104.