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单中心25例获得性血友病A临床分析

2024-12-02 58 上传者：管理员

摘要：目的:基于临床资料分析探讨获得性血友病A(AHA)的诊治。方法:回顾性分析我中心收治的25例AHA患者的临床表现、实验室特点、治疗和转归。结果:所有患者中11例存在继发因素，包括自身免疫性疾病5例，妊娠相关3例，类天疱疮1例，Graves病1例，意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)1例。出血部位包括皮肤、黏膜、肌肉、关节腔及脑组织。23例患者接受醋酸泼尼松联合环磷酰胺(CP方案)治疗，1例因存在股骨头坏死选用利妥昔单抗联合环磷酰胺方案，1例因应用醋酸泼尼松后出现消化道出血改用利妥昔单抗治疗。完全缓解(CR)23例，部分缓解(PR)2例，CR后复发8例。10例患者(包括2例PR及8例CR后复发)均采用利妥昔单抗治疗，8例达CR,2例达PR(均为CR后复发患者),PR患者均采用小剂量利妥昔单抗联合硼替佐米(RB方案)治疗，1例于4周期后达CR,另1例于6周期后达CR。应用利妥昔单抗治疗的10例患者达CR后有4例接受利妥昔单抗单药维持治疗有效未复发，维持治疗时间为1.5-2年；未维持治疗的6例患者中4例出现CR后复发，中位复发时间为15个月。应用CP方案的患者有8例出现普通感染，给予利妥昔单抗治疗的患者有2例发生了重症肺炎。25例患者至随访结束均存活。结论:AHA以皮肤瘀斑、黏膜出血、肌肉血肿最常见，亦可发生关节出血、脑出血。一线治疗首选CP方案。对于激素有禁忌或上述治疗无效以及有效后复发的患者可应用利妥昔单抗治疗，且建议维持治疗，以减少复发风险，同时治疗过程中应密切注意感染事件的发生。对于难治复发患者还可考虑应用利妥昔单抗联合硼替佐米的治疗方案。

关键词：
FⅧ抑制物
出血性疾病
利妥昔单抗
异常出血
获得性血友病A
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获得性血友病A(acquired hemophilia A,AHA)是一种罕见的后天获得的出血性疾病，有显著的出血倾向，多在手术、外伤或侵入性检查时异常出血或发生自发性出血时被发现，由外周血中出现抗凝血因子Ⅷ(FⅧ)的自身抗体导致FⅧ活性(FⅧ∶C)降低而发病，出、凝血检查以单纯的活化部分凝血活酶时间(APTT)延长为特征。AHA临床罕见，极易被漏诊、误诊，部分患者因诊断延误错过最佳治疗时机出现严重不良后果。本研究对我院4年间收治的25例AHA患者的临床表现、实验室检查特点、治疗及转归进行回顾性总结，旨在提高对AHA的认识。

1、材料和方法

病例

选取2018年1月1日至2021年12月31日河北医科大学第二医院收治的25例AHA患者，其中男性7例，女性18例，中位年龄为51(24-87)岁，排除了血友病A伴抑制物，所有病例均符合《血液病诊断及疗效标准》(第四版)关于AHA的诊断标准。

观察指标

收集患者既往病史，临床表现，相关实验室检查如血常规、凝血常规、部分凝血活酶时间(APTT)纠正试验、FⅧ∶C测定、FⅧ抑制物滴度测定，以及治疗方案和疾病转归等资料

治疗方案

一般治疗

合并感染时应用抗生素，贫血严重(血红蛋白<70 g/L)时输注浓缩红细胞/洗涤红细胞。

基础疾病治疗

既往存在恶性肿瘤及结缔组织病等基础疾病的患者或在诊治过程中发现上述疾病的患者进行相应疾病的治疗。

止血治疗

包括一般止血药如氨甲环酸(泌尿系出血禁用)及旁路替代治疗。旁路途径止血药物主要为凝血酶原复合物(PCC),严重出血患者可应用重组人活化FⅦ(rFⅦa)。PCC剂量为50-100 U/(kg·d),重组人活化FⅦ(rFⅦa)50-90μg/(kg·次),根据患者情况出血控制后逐渐减量至停药。

清除抑制物治疗

首选醋酸泼尼松+环磷酰胺。醋酸泼尼松采用1 mg/(kg·d),4-6周，有效后逐渐减量至停药；环磷酰胺用量为1-2 mg/(kg·d),用药4-6周。对于存在糖皮质激素应用禁忌症或醋酸泼尼松+环磷酰胺方案无效及复发患者，应用利妥昔单抗治疗，剂量为375 mg/(m2·周)×4,维持治疗剂量为100-200 mg/次，维持治疗3个月一次，持续1.5-2年。对于利妥昔单抗无效或复发患者，采用小剂量利妥昔单抗联合硼替佐米(RB)治疗，硼替佐米剂量为1.3 mg/m2,2/周，用药2周，利妥昔单抗剂量为100-200 mg/周期，4周为1周期，达CR后改维持治疗，2-3个月一次，持续1.5-2年。

疗效判断

完全缓解(CR):抑制物滴度<0.6 BU/ml, FⅧ∶C≥50%,免疫抑制剂停用或恢复至发病前剂量。部分缓解(PR):FⅧ∶C≥50%,抑制物滴度≥0.6 BU/ml,止血治疗结束后24 h无新发出血。复发：完全缓解或部分缓解患者随访中发生FⅧ∶C<50%且抑制物滴度≥0.6 BU/ml。

随访

通过电话询问、查阅门诊及住院病历的方式完成随访，无失访患者。中位随访时间15(6-45)个月。

2、结果

一般情况

25例患者中，男性7例，女性18例，女性明显多于男性。发病中位年龄51(24-87)岁，其中20-39岁8例，40-59岁10例，60-79岁6例，≥80岁1例。存在继发因素患者11例，其中自身免疫性疾病患者5例(抗磷脂综合征3例，干燥综合征1例，类风湿关节炎1例),妊娠相关3例，类天疱疮1例，Graves病1例，意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)1例。

临床表现

25例患者中，出现症状至明确确诊的时间为5-120 d,其中≤15 d 12例，16-30 d 8例，31-60 d 3例，>60 d 2例，中位时间为20 d。临床表现为不同部位出血，25例患者均出现皮肤瘀斑，发生黏膜出血9例，其中尿路出血6例，消化道出血1例，鼻出血1例，牙龈出血1例，腹膜后血肿1例，仅表现为皮肤黏膜出血的11例；13例有肌肉出血，均为四肢肌肉血肿，伴局部疼痛，仅1例出现关节出血，伴活动受限，1例出现脏器出血(脑出血)。

实验室检查

所有患者血小板计数均在正常范围；凝血常规均示孤立性APTT延长，平均值为95.5 s,范围为50.9-167 s(正常范围为25.4-38.4 s);APTT纠正试验均示即刻纠正，而37℃孵育2 h后不能纠正；FⅧ∶C均减低，范围为0.1%-14.2%(正常值范围50%-150%),其中FⅧ∶C<1%的患者19例，≥1%且<5%的患者4例，≥5%的患者2例；采用Bethesda法测定FⅧ抑制物，所有患者FⅧ抑制物均阳性，滴度在1.15-245 BU之间，平均值为48.5 BU,其中<5 BU者3例，5-20 BU者9例，>20 BU者13例。血管性血友病因子抗原(VWF∶Ag)均在正常水平，介于62.4%-277.7%之间(表1)。

治疗效果

所有患者应用PCC止血治疗后出血部位肿痛均减轻，出血停止，达到止血效果。1例患者复发后出现血尿，应用PCC效果欠佳改用重组人活化FⅦ(rFⅦa)后好转。

23例患者接受CP方案为首选的清除抑制物治疗，1例因股骨头坏死选用利妥昔单抗+环磷酰胺方案，1例因应用激素后出现消化道出血改用利妥昔单抗单药治疗。

23例患者获完全缓解(CR),中位时间为6(4-9)周，另2例为部分缓解(PR)。15例治疗有效未复发，8例CR后复发，复发中位时间为9(6-11)周，10例患者(包括2例PR和8例首次达CR后复发)均给予利妥昔单抗治疗后，8例获得CR,中位时间为6(3-11)周，2例达PR(均为CR后复发患者)。这2例PR患者均给予小剂量利妥昔单抗联合硼替佐米治疗，1例于4周期后达CR,另1例于6周期后达CR。应用利妥昔单抗治疗的10例患者达CR后有4例接受利妥昔单抗维持治疗有效未复发，维持治疗时间为1.5-2年；未应用维持治疗的6例患者中4例CR后复发，中位时间为15(9-20)个月。

随访结果

25例患者出院后规律随访，应用CP方案治疗的患者有8例出现感染(4例为肺部感染，2例为泌尿系感染，2例为皮肤疖肿),经抗感染治疗均痊愈；给予利妥昔单抗治疗的患者中有2例发生了重症肺炎(细菌、真菌混合感染),经抗感染治疗、呼吸机支持及静注人免疫球蛋白输注得到控制。1例应用利妥昔单抗5周时发生利妥昔单抗相关迟发性中性粒细胞减少，持续近6个月后恢复。25位患者至随访结束均存活。

3、讨论

获得性血友病A为罕见疾病，多见于60-80岁老年人，其特征是自发性或由损伤或侵入性手术引起的过度出血，出血部位多为皮肤、粘膜(包括鼻腔、牙龈、胃肠道、泌尿道)、软组织和肌肉，消化道出血、腹膜后出血和颅内出血少见，但往往为致命性出血，关节出血和关节畸形罕见[1-2]。中国获得性血友病登记(CARE)研究中显示严重出血是患者死亡的主要原因，早期诊断、及时给予恰当治疗是降低死亡率的关键[3]。本研究中25例患者均有皮肤/皮下出血(皮肤瘀斑/血肿),肌肉出血者13例，黏膜出血者9例，颅内出血1例，关节出血1例，与上述文献报道一致。

AHA的病因目前尚不十分清楚。约50%的患者可发现病因或继发因素，如自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠及分娩后、药物、感染等，自身免疫性疾病最常见。血液系统肿瘤中以淋巴浆细胞肿瘤最多见，包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等，其他如急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓增殖性肿瘤等亦有报道[4]。近年来，随着新型冠状病毒疫情的爆发，已经有2例COVID-19感染相关及1例接种COVID-19疫苗后出现的AHA病例被报道[5-7]。本组25例中存在继发因素的患者为11例，继发原因包括自身免疫性疾病、MGUS及妊娠，其中自身免疫性疾病在存在继发因素的AHA患者中占63%。通常，与妊娠相关的AHA患者预后较好，部分可自发缓解，而高龄或存在恶性肿瘤的患者预后不佳，CARE研究显示年龄是最终随访时与生存率显著相关的唯一危险因素[3]。本文妊娠相关的3例AHA患者均未复发，而8例复发患者平均年龄61.25岁，包括1例年龄为87岁且存在MGUS的患者。

AHA的治疗重点为止血及清除抑制物。止血治疗措施主要包括激活旁路途径治疗，如应用重组活化人凝血因子Ⅶ(rFⅦa)和(活化)凝血酶原复合物(aPCC/PCC)及输注大剂量FⅧ浓缩剂，近年，通过特异性结合FⅨa和FⅩ而模拟FⅧ恢复凝血级联反应的人源化双特异性单克隆抗体-艾美赛珠单抗应用于AHA的止血治疗已被报道，但因其血药浓度达峰所需要时间长，只能用于预防出血不能用于治疗急性出血[8]。目前，激活旁路途径治疗是治疗AHA患者急性出血的一线选择[9]。因我国目前尚无aPCC产品供应，故在止血治疗中多选用国产凝血酶原复合物浓缩物(PCC)。本组25例患者全部采用PCC止血治疗，取得了良好的效果，可能与在其生产过程中部分凝血因子被激活有关。应用PCC止血过程中，要注意监测血栓事件的发生，本组中未发现血栓并发症的发生，低于国外报道的血栓事件发生率[10]。分析其可能的原因：①我国应用的是PCC,且国内无aPCC产品供应，国外文献中是aPCC;②应用的PCC剂量不同，本文中剂量偏小，一般不超过100 U/(kg·d);③应用PCC时慎用抗纤溶药物，若合用则建议间隔6-8 h。本组有1例复发的患者，应用了重组人活化FⅦ(rFⅦa)因子，可迅速止血，止血效果明显，对于危及生命的严重出血者建议应用重组人活化FⅦ(rFⅦa)止血治疗。清除抑制物治疗的常用药物有糖皮质激素、环磷酰胺及利妥昔单抗。CARE研究显示一线方案为糖皮质激素单药、糖皮质激素联合环磷酰胺及给予利妥昔单抗治疗的中位部分缓解(PR)时间分别为56 d、42 d及42 d[3],表明早期应用利妥昔单抗并不能缩短中位PR时间。糖皮质激素联合环磷酰胺方案完全缓解率为70%-80%[9],在上述治疗效果欠佳或存在糖皮质激素应用禁忌症时，可考虑二线使用利妥昔单抗，但有资料显示利妥昔单抗对高抗体滴度患者治疗效果不佳[11]。本文中给予利妥昔单抗治疗后仅达PR的2例患者FⅧ抑制物滴度均高于50 BU,与文献报道一致。在一线、二线治疗均失败的情况下，可考虑使用其他免疫抑制剂(如环孢素A、他克莫司、长春新碱等)[12]或蛋白酶体抑制剂[13]。本文23例患者一线应用醋酸泼尼松+环磷酰胺治疗，21例达CR,CR率高于文献报道结果。应用利妥昔单抗治疗的12例患者中，10例获得CR,2例PR患者，PR者采用小剂量利妥昔单抗(100-200 mg/周期)联合硼替佐米治疗取得很好疗效，1例于4周期获得CR,1例于6周期获得CR,因此以硼替佐米为基础的治疗方案用于难治复发性AHA值得推荐。值得注意的是，应用利妥昔单抗治疗后的不良反应，尤其是维持治疗的过程中，须警惕感染的发生。本研究有2例患者在应用利妥昔单抗维持治疗过程中发生严重肺部细菌、真菌混合感染进入重症监护病房。还观察到1例应用利妥昔单抗1月后出现迟发性中性粒细胞减少的病例，半年后中性粒细胞方恢复正常。因此，在应用利妥昔单抗治疗尤其是维持治疗期间，应注意监测免疫球蛋白水平及定期复查肺CT,必要时可早期输注静注人免疫球蛋白，以避免严重感染的发生。

综上所述，AHA是一种罕见但却可致命的出血性疾病，但经早期诊断、合理治疗大部分患者预后良好，死亡率已由早期的20%-40%降至近期的10%以下。故当临床上遇到无出血病史但出现原因不明急性或慢性出血的症状，以及有创操作或者手术过程中发生意外出血症状，尤其是老年患者和围产期妇女，检查出单纯的APTT延长时，应考虑AHA可能，做到早诊断、早治疗，降低临床死亡率。对于治疗除了应用PCC、rFⅦa止血治疗，同时首选应用醋酸泼尼松+环磷酰胺清除抑制物治疗，对于激素有禁忌或伴有危及生命出血的患者可首选利妥昔单抗治疗。对于复发的患者可应用利妥昔单抗治疗，且建议维持治疗1.5-2年，以减少复发。对于复发难治患者可应用利妥昔单抗+硼替佐米的方案治疗。

参考文献:

8中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组.获得性血友病A诊断与治疗中国指南(2021年版).中华血液学杂志,2021,42(10):793-799.

文章来源:郭玉洁,韩欢,李笑,等.单中心25例获得性血友病A临床分析[J].中国实验血液学杂志,2024,32(06):1829-1833.