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血清SMAD4､NLRP3对视网膜中央静脉阻塞患者视力预后的预测价值

2025-07-27 58 上传者：管理员

摘要：目的探究血清果蝇母系DPP同源物4(SMAD4)､NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)对视网膜中央静脉阻塞(CRVO)患者视力预后的预测价值｡方法选取2021年11月—2023年11月兰州大学第二医院眼科收治的CRVO患者232例为CRVO组,另选取同期医院健康体检者100例为健康对照组｡CRVO患者均采用玻璃体腔抗血管内皮生长因子治疗方法,根据随访12个月最佳校正视力提高情况分为预后良好亚组165例和预后不良亚组67例｡采用酶联免疫吸附法检测血清SMAD4､NLRP3水平;多因素Logistic分析CRVO患者视力预后不良的影响因素;受试者工作特征(ROC)曲线评估血清SMAD4､NLRP3水平对CRVO患者视力预后不良的预测价值｡结果与健康对照组比较,CRVO组患者血清SMAD4､NLRP3水平升高(t/P=23.536/<0.001､16.918/<0.001);预后不良亚组血清SMAD4､NLRP3水平高于预后良好亚组(t/P=9.614/<0.001､8.864/<0.001);多因素Logistic分析结果表明,初诊时最佳矫正视力数值高､持续性黄斑水肿､疾病类型缺血性､SMAD4高､NLRP3高是CRVO患者视力预后不良的独立危险因素[OR(95%CI)=1.685(1.143~2.484)､1.772(1.193~2.633)､2.061(1.241~3.424)､2.325(1.359~3.978)､2.149(1.291~3.577)];血清SMAD4､NLRP3水平单独及二者联合预测CRVO患者视力预后不良的AUC分别为0.853､0.849､0.932,二者联合优于各自单独预测效能(Z/P=2.191/0.028､2.470/0.014)｡结论CRVO患者血清SMAD4､NLRP3表达水平升高,二者联合检测对视力预后预测效能较高｡

关键词：
NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3
果蝇母系DPP同源物4
视网膜中央静脉阻塞
视网膜血管疾病
黄斑水肿
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视网膜中央静脉阻塞(centralretinalveinocclusion,CRVO)是常见视网膜血管疾病,易致老年人视力损害和失明｡全球发病率为0.86%~1.63%,随人口老龄化上升,给个人和社会带来沉重负担[1⁃2]｡CRVO病理机制复杂,其预后受阻塞类型､黄斑水肿以及新生血管等多种因素影响｡因此,探寻预测CRVO患者视力预后指标,对制定治疗方案和改善患者生活质量意义重大｡在众多生物标志物中,果蝇母系DPP同源物4(SMAD4)和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)在炎性反应和血管新生中的关键作用受到关注｡SMAD4是调节细胞增殖､分化和迁移的转录因子[3],Pao等[4]研究发现,兔增生性玻璃体视网膜病变与SMAD4水平增加有关｡NLRP3作为诱发促炎细胞因子成熟和分泌的蛋白复合体,具有加剧炎性反应的作用[5]｡张志诚等[6]研究发现,糖尿病视网膜病变患者血清NLRP3水平增加,与预后不良相关｡尽管目前研究已表明SMAD4和NLRP3可能参与CRVO发病过程,但二者在预测患者视力预后中的作用尚不明确｡基于此,本研究旨在探讨血清SMAD4､NLRP3水平与CRVO患者视力预后相关性,以期为患者个体化治疗和预后评估提供科学依据,报道如下｡

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2021年11月—2023年11月兰州大学第二医院眼科收治的CRVO患者232例为CRVO组,其中男126例,女106例,年龄42~64(53.81±8.20)岁,病程1~3(2.00±0.59)年｡另选取同期医院健康体检者100例为健康对照,男53例,女47例,年龄44~63(54.28±7.76)岁｡2组患者性别､年龄比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性｡本研究已经获得医院伦理委员会批准(2021KY55),受试者或家属知情同意并签署知情同意书｡

1.2病例选择标准

(1)纳入标准:①经眼底镜检查诊断为CRVO,并且符合指南相关标准[7];②年龄≥18岁;③首次诊断,且为单眼病变;④临床资料完整｡(2)排除标准:①合并其他眼部疾病如角膜炎､糖尿病视网膜病变､玻璃体积血等,以及眼部手术史者;②合并恶性肿瘤､血液疾病､肝肾功能异常､精神异常､严重感染等;③近3个月接受相关治疗或服用可能影响血液指标药物者;④妊娠及哺乳期妇女｡

1.3治疗方法

采用玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子治疗方法,患者需术前完成眼部检查并排除手术禁忌证｡手术前1h滴用复方托吡卡胺滴眼液(河北永光制药公司,规格:5ml)3次,注射过程在无菌条件标准层流手术室中进行,使用1ml注射器抽取0.05ml的10mg/ml康柏西普(成都康弘生物公司,规格:0.2ml)或雷珠单抗(瑞士诺华制药公司,规格:0.165ml)0.5mg,并在距离角巩膜缘3.5~4.0mm处进行垂直穿刺注射｡注射后,患者需覆盖涂抹妥布霉素地塞米松眼膏(齐鲁制药公司,规格:3g),监测注射前后30min内眼压变化｡患者需在连续3个月内每月接受1次玻璃体腔药物注射治疗,根据需要进行药物注射和眼底激光治疗｡

1.4观测指标与方法

1.4.1血清SMAD4､NLRP3水平检测:

于CRVO患者治疗前和健康对照组体检时采集空腹外周静脉血5ml,离心收集上清液于-80℃保存备用｡采用酶联免疫吸附法检测血清SMAD4､NLRP3水平,试剂盒购自上海酶联生物公司(货号:ml105149､ml063259),检测过程由检验科专业人员完成｡

1.4.2视力预后评估标准:

随访时间为12个月,术后第3､6､12个月采用门诊复诊方式,最后1次复诊结果最佳矫正视力(logMAR)提高≥1判定为预后良好亚组(n=165),否则为预后不良亚组(n=67)[8]｡

1.5统计学分析

选用SPSS25.0软件分析试验数据｡符合正态分布的计量资料以x±s表示,2组间比较采用独立样本t检验;计数资料以频数或构成比(%)表示,组间比较采用χ2检验;多因素Logistic分析CRVO患者视力预后不良的影响因素;受试者工作特征(ROC)曲线评估血清SMAD4､NLRP3水平对CRVO患者视力预后不良的预测价值｡P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.12组CRVO患者血清SMAD4､NLRP3水平比较

与健康对照组比较,CRVO组患者血清SMAD4､NLRP3水平升高(P<0.01),见表1｡

2.2不同视力预后CRVO患者临床资料比较

预后不良亚组初诊时最佳矫正视力､持续性黄斑水肿比例､疾病类型为缺血性比例以及血清SMAD4､NLRP3水平均高于预后良好亚组(P<0.01),2亚组其他临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2｡

表1健康对照组与CRVO组血清SMAD4､NLRP3水平比较

表2预后良好亚组与预后不良亚组CRVO患者临床资料比较

表3CRVO患者视力预后不良影响因素的多因素Logistic分析

表4血清SMAD4､NLRP3水平对CRVO患者视力预后不良的预测价值

2.3多因素Logistic分析CRVO患者视力预后不良的影响因素

以CRVO患者视力预后情况为因变量(不良=1,良好=0),以表2中P<0.05项目为自变量进行多因素Logistic回归分析,结果显示:初诊时最佳矫正视力数值高､持续性黄斑水肿､疾病类型缺血性､SMAD4高､NLRP3高是CRVO患者视力预后不良的独立危险因素(P<0.01),见表3｡

2.4血清SMAD4､NLRP3水平对CRVO患者视力预后不良的预测价值

绘制血清SMAD4､NLRP3水平单独与联合预测CRVO患者视力预后不良的ROC曲线,并计算曲线下面积(AUC),结果显示:血清SMAD4､NLRP3水平单独及二者联合预测CRVO患者视力预后不良的AUC分别为0.853､0.849､0.932,二者联合优于各自单独预测效能(Z/P=2.191/0.028､2.470/0.014),见表4和图1｡

图1血清SMAD4､NLRP3水平预测CRVO患者视力预后的ROC曲线

3、讨论

视网膜中央静脉血栓形成是CRVO疾病发病原因,患者出现无痛性视力下降,眼底检查发现视盘充血和水肿等改变,视网膜水肿并布满大量火焰状出血及渗出,黄斑区可见出血､囊样水肿,轻度病例在一段时间内可以自发缓解至接近正常视力[9]｡根据疾病类型分为非缺血性和缺血性,其中非缺血性患者视网膜出血和水肿较轻,视野周边正常,无相对暗点;缺血性患者视力下降明显,视网膜大量出血,视网膜和视盘重度水肿,周边视野异常多伴随有中心暗点和新生血管形成[10]｡目前与CRVO相关血清指标报道不断出现,但由于患者阻塞原因､部位､程度等存在较大差异,影响视力预后因素较多,单一指标预测效能有限,因此,找到更多与CRVO视力预后相关的评估指标,对治疗方案制定及改善患者预后具有积极意义｡

SMAD4是TGF⁃β和BMP信号通路中心介体,与受体激活R⁃SMADs如SMAD1､SMAD2､SMAD3等形成异源复合物并转移到细胞核内,调控靶基因转录,参与信号转导､细胞分化､凋亡以及疾病发生过程[11]｡Han等[12]研究发现,SMAD4促进大鼠青光眼滤过手术后结膜纤维化,这与成纤维细胞增殖率和促纤维化改变以及滤过泡的存活时间缩短有关｡在本研究中CRVO患者血清SMAD4高于健康人群,并且视力预后不良患者血清SMAD4表达水平增加,提示SMAD4影响疾病预后过程,推测这可能是由于CRVO与机体炎性反应和免疫调节失衡有关,多种炎性因子如IL⁃6､IL⁃8水平升高,可能破坏血—视网膜屏障,导致血管壁水肿､内壁粗糙､管腔变窄､血流受阻进而形成血栓导致血管堵塞,其中SMAD4作为TGF⁃β信号通路中关键分子,其表达水平的变化可能与炎性因子调节有关[13]｡此外,氧化应激与CRVO病情程度和后续并发症相关,可能通过影响SMAD4信号转导途径,进而影响其在血清中的表达水平[14]｡视网膜病变可使得局部眼底血管受损并释放血管内皮生长因子,导致虹膜新生血管､房角新生血管甚至新生血管性青光眼,可能与SMAD4参与血管生成和组织修复调控机制有关[15]｡

NLRP3属于NOD样受体家族胞质免疫因子,是组成炎性小体关键部件,参与免疫和炎性反应过程,异常变化与多种炎性反应性疾病直接相关[16]｡Feng等[17]研究发现眼部缺血再灌注损伤性疾病青光眼模型小鼠NLRP3水平增加,与视觉功能障碍相关｡Yan等[18]研究发现,在体和离体视网膜神经元缺血/再灌注损伤模型中细胞焦亡､凋亡和坏死性凋亡与NLRP3高表达相关｡在本研究中血清NLRP3高水平与CRVO发生有关,并且视力预后不良患者血清NLRP3表达水平增加,提示NLRP3参与疾病预后过程,推测可能的原因是缺血会导致视网膜组织氧气和营养物质供应不足,造成细胞代谢紊乱,产生大量活性氧并激活NLRP3炎性小体释放导致血清水平增加,这可能是缺血性阻塞患者视力预后更差的原因[19]｡黄斑区是视网膜中对视力至关重要的区域,严重黄斑缺血会导致黄斑区细胞损伤和死亡,并激活NLRP3炎性小体,其与患者视力预后不良密切相关[20]｡此外,CRVO患者常伴有持续炎性反应并释放炎性因子如IL⁃1β､IL⁃18等,损伤视网膜组织并持续刺激NLRP3炎性小体活化和表达,而NLRP3炎性小体能够激活炎性因子释放,形成恶性循环[21⁃24]｡同时炎性反应过程吸引免疫细胞如巨噬细胞､单核细胞等浸润到视网膜组织中,吞噬损伤细胞过程中释放NLRP3,最终引起预后视力不良[25⁃27]｡

在本研究中多因素Logistic分析结果表明,初诊时最佳矫正视力､疾病类型､持续性黄斑水肿､SMAD4和NLRP3水平均为CRVO患者视力预后影响因素,提示初诊时的最佳矫正视力是视力预后的直接参考指标,较低的初始视力可能预示着较差的预后,缺血性CRVO通常预后更差,持续性黄斑水肿是影响视力恢复的重要病理因素,需及时干预,SMAD4和NLRP3水平可能与炎性反应和疾病进展相关,可作为潜在的生物标志物用于监测和指导治疗,故应综合考虑上述因素,可以更精准地预测患者视力恢复情况,采取相应治疗措施以改善患者视力｡依据ROC曲线发现,血清SMAD4､NLRP3水平联合预测患者视力预后不良AUC值为0.932,远高于单独指标预测AUC值,提示二者联合应用显著增强对CRVO患者视力预后不良预测准确性,有助于临床医生制定更精确的治疗计划和干预措施｡

4、结论

综上所述,CRVO患者血清SMAD4､NLRP3水平增加,二者联合对视力预后预测效能较高,具有潜在的临床应用价值｡但本研究存在一定局限性,例如样本量有限,可能影响结果普遍性和外推性｡此外,本研究存在未能涵盖所有潜在影响因素以及随访时间较短等不足｡因此,未来研究需要在更大样本量和更广泛患者群体中进行,以进一步验证这些生物标志物预测价值,以期为视网膜中央静脉阻塞视力预后改善提供临床参考｡

参考文献:

[2]李玲娜,董志军.视网膜静脉阻塞的研究进展[J].国际眼科杂志,2020,20(8):1371⁃1374.

[6]张志诚,王斌,罗征键,等.糖尿病视网膜病变患者血清miR⁃20b⁃3p､miR⁃192表达与NLRP3炎症小体和预后不良的关系[J].四川医学,2024,45(8):863⁃869.

[7]陈露璐,陈有信.2019年《EURETINA视网膜静脉阻塞诊疗指南》解读[J].中华实验眼科杂志,2020,38(1):60⁃63.

[8]邓玉梦,宋艳萍,黄珍,等.年龄和OCT特征与抗VEGF治疗视网膜中央静脉阻塞性黄斑水肿效果的相关性[J].国际眼科杂志,2021,21(6):1062⁃1067.

基金资助:甘肃省科技计划项目(22JR1RG308)~~;

文章来源:田静,任婉娜,彭彩霞,等.血清SMAD4､NLRP3对视网膜中央静脉阻塞患者视力预后的预测价值[J].疑难病杂志,2025,24(07):855-859.