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XG血型抗原研究进展

2021-09-27 1330 上传者：管理员

摘要：XG抗原是Mann在1962年发现于1例白血病患者,1994年由国际输血协会（ISBT）确认和命名为红细胞系统抗原,抗原的系统命名是XG,系统编号012,2020年确认这个系统有2个抗原。目前XG抗原国内报道不多[1-2],本文参阅了近年来国内外对XG抗原的研究报道,在抗原的基因、各外显子编码序列,以及抗原的分子生物学构造、功能和抗原的免疫学反应格局及抗原的分布频率等方面做一简要综述。

关键词：
MIC2/XG基因
XG糖蛋白
免疫黏附因子
肿瘤标志物
膜分化抗原
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XG抗原是Mann在1962年发现于1例白血病患者，1994年由国际输血协会(ISBT)确认和命名为红细胞系统抗原，抗原的系统命名是XG,系统编号012,2020年确认这个系统有2个抗原。目前XG抗原国内报道不多，本文参阅了近年来国内外对XG抗原的研究报道，在抗原的基因、各外显子编码序列，以及抗原的分子生物学构造、功能和抗原的免疫学反应格局及抗原的分布频率等方面做一简要综述。

1、基因

XG血型系统抗原的基因位点在XP22.23,基因名：MIC2/XG。这是2个紧密连锁、又各自独立的基因，2个基因都有独立的基因名、编号、基因转录体和翻译产物，根据ISBT对系统抗原的定义，这2个基因和抗原属于同一个系统(图1)。

其中，MIC2基因是CD99抗原的(XG2抗原)基因，XG基因是XG抗原的(XG1抗原)基因。2段连锁基因中间有1个XGR基因，是MIC2基因和XG基因的调节控制基因，负责调解和失活这2个基因。

XG抗原的基因表达在X染色体上，也表达在Y染色体上，基因名注册用的是X染色体，与表达在Y染色体上的基因序列完全相同(图2)。

1.1XG抗原的基因位点

在X染色体上，XP22,23,基因名XG,基因编号：7499,基因库注册号：NG_011627.1(DNA基因组),基因全长：71449bp,有10个外显子。10个外显子长：2899bp,基因库注册号：NM_175569.2(转录体1)。基因翻译产物：XG糖蛋白，蛋白登记编号：NP_780778.1。

1.2CD99抗原的基因位点

在X染色体上，XP22,32,基因名MIC2,基因编号：4267,基因库注册号：NG_009174.1(DNA基因组),基因全长：57123bp,有10个外显子。10个外显子长：1309bp,基因库注册号：NM_002414.4(转录体1)。基因翻译产物：CD99糖蛋白，蛋白登记编号：NP_002405.1。

MIC2基因在X染色体和Y染色体上的表达都是由相同遗传方式决定的，在X染色体和Y染色体上的MIC2基因是相同的，编码的CD99抗原是一样的，没有性别差异，在男性和女性的红细胞上抗原表达一致。

但是，XG基因在X染色体和Y染色体上的表达由不同的遗传方式决定，在女性的XG基因是由假常染色体与X染色体的不等交换生成的，在男性的XG基因是由假常染色体和Y染色体的不等交换产生的，所以这个基因具有特殊的遗传学特征(图3)。

1.3XG基因的遗传方式

在X染色体上XG基因的10个外显子中，外显子1,2,3来自假常染色体，外显子4～10是来自X染色体。所谓假常染色体也称拟常染色体，是由于X、Y染色体的长臂、短臂远端有高度同源的DNA序列区段，这个区域在减数分裂配对时和常染色体的片段发生互换，互换后产生了新的基因序列。

在Y染色体上XG基因的10个外显子中外显子1～3来自假常染色体，外显子4～10来自Y染色体(这段基因也是原来Y染色体上的睾丸控制基因中的1段序列)。2段外显子由1段PAB1基因连接。PAB1只是1段核苷酸序列，没有遗传特性。在Y染色体上的XG基因，是生殖细胞在染色体交换后产生的基因。这个基因的发现以及后来对XG血型抗原基因的研究，颠覆了过去在遗传学上的莱昂失活学说。

无论是X特性的XG基因，还是Y特性的XG基因，其转录本在红细胞系的XG基因上有10个外显子，但是在纤维原细胞的XG基因上，有11个外显子，多出来的是外显子8A,外显子8A与红细胞血型抗原无关，本文不作介绍。

1.4外显子序列和编码序列

外显子序列和编码序列见表1。

1.5XG基因与性染色体遗传学

XG1抗原、XG2抗原都是性染色体转录翻译，与性染色体遗传有关。根据X染色体失活学说，当X染色体多于1个时，多余的另1个X染色体会以随机方式失活，变为染色质。所以，正常女性只有1个X染色体具有遗传活性。女性的性染色体都是杂合子X性联基因的嵌合型，而父亲的X染色体失活也是随机的。X染色体失活是一种顺式现象，它沿着X染色体失活中心延伸，在失活中心Xist基因产生1个1Tkb的mRNA,附着在失活的X基因上。

在对XG血型抗原的研究中发现，实际在X染色体上有许多基因并没有失活，共发现有20个基因没有失活，没有遵循Lyon假说，其中就包括有XG基因、CD99基因也未失活。XG1、XG2不遵循Lyon假说的意义在于不仅有杂合子抗原，还存在有纯合子抗原，这在遗传规律上有重要意义，如1个男孩的Xga(+)按以往遗传规律，必定是从母亲那遗传的X染色体，但是在不遵循Lyon假说时，则这个抗原有可能来自父亲XG基因座的一小部分X染色体，这部分X染色体被交换到Y染色体上。

1.6MIC2/XG基因的遗传表型

Xga(XG1)和CD99(XG2)2个抗原基因都受控于1个XGR基因，这个基因调控着Xga和CD99的表达。XGR基因位点在X染色体和Y染色体上的MIC2基因与XG基因交接位点。

所有Xga(+)的个体，CD99都高表达。所有Xga(-)的女性，CD99都低表达。Xga(-)的男性，约68%CD99高表达，约32%低表达。

在男性半合子和女性纯合子时，Xg为强表达。在女性半合子时，Xg为弱表达。Xg在男性弱表达很罕见。Xg和CD99的基因相关联，受X-连锁基因影响，与X-Y基因交联有关。在Xg(+)的个体，其X染色体上XGR高表达，CD99低表达。在Xg(-)女性，X染色体上XGR(2个)低表达，而CD99低表达。在Xg(-)男性，X染色体上XGR低表达/或者高表达，使Y染色体上CD99也高表达/或低表达。

2、分子生物学

XG/MIC2基因转录翻译的产物有2个；MIC2基因翻译产物是CD99抗原糖蛋白，表达CD99抗原(XG2抗原);XG基因翻译产物是XG抗原糖蛋白，表达XG抗原(XG1抗原)。

2.1XG抗原糖蛋白

由180个氨基酸构成，分子量22000～29000(用SDS-PSGE)。抗原糖蛋白一次穿膜，肽链的N端和142个氨基酸在膜外，16个氨基酸穿膜，C端和22个氨基酸在膜内。肽链上有16个O-聚糖基化位点、无N-糖化位点。肽链上有3个半胱氨酸残基。在肽链插入膜后，N端膜外部分有21个氨基酸是引导肽，完成插膜后被切除，因此膜外部分只有121个氨基酸(图4)。

2.2CD99抗原糖蛋白

是膜分化抗原大家族成员。由185个氨基酸构成，分子量32500(用SDS-PAGE)。抗原糖蛋白一次穿膜。肽链的N端和128个氨基酸在膜外，36个氨基酸构成疏水的跨膜区，C端和21个氨基酸留在膜内。肽链上有11个O-聚糖糖基化位点，有1个半胱氨酸残基。没有N-糖化位点。在N端膜外部分有20～21个氨基酸是信号引导肽，肽链穿膜后被切除。因此，肽链膜外部分只有107～108个氨基酸(图5)。

XG/CD99抗原是Ⅰ型跨膜蛋白，抗原表位都表达在膜外靠近N端部分(图6)

3、免疫血型学

系统确认有2个抗原。其中多态性抗原：Xga(XG1),高频抗原：CD99(XG2)。Xga抗原只表达在红细胞膜。CD99抗原除表达在红细胞，还表达在淋巴细胞、血小板、网织红细胞上。

3.1Xga,XG1,012001

1962年发现，Xga是多态性抗原。抗原分布：按性别而有不同分布，在女性分布89%,男性分布66%。Xga在红细胞上表达的抗原数为9000个/每个红细胞(用多克隆抗Xga),18～450个/每个红细胞(用单克隆抗Xga)。Xga在胎儿6～20周即有表达，新生儿抗原反应弱于正常成人，Xga糖蛋白在红细胞上表达时间晚于GPA、带3蛋白，早于RH蛋白。Xga有剂量效应；在半合子的男性、纯合子的女性时，红细胞上强表达。抗Xga抗体：大多是IgG,少数是IgM,一般不引起输血反应和新生儿溶血病。

3.2CD99,XG2,012002

CD99是高频抗原。抗原曾用名：12E7、MIC2、E2、HuLy-m6、FMC29、HEC。CD99不仅表达在红细胞膜，还表达在其他血细胞。表达在红细胞的抗原为200～2000个，表达在淋巴细胞上约27000个，血小板4000个。CD99是弱反应抗原。抗CD99抗体：主要是IgG。

4、临床意义

Xga抗原是表达在X染色体上仅有的3个红细胞抗原之一(另外2个是CD99、XK),具有性别的多态性，是人类学、考古学、刑侦学以及临床输血医学等学科的重要研究手段。Xga抗原是人体免疫、生理代谢的参与者。Xga抗原在红细胞上表达的量，与红细胞衰老程度有关，抗原的体内半衰期为47d。Xga抗原在红细胞免疫上的作用，还有更多的未知。

CD99抗原属于膜分化抗原家族，是红细胞免疫重要组成之一，是黏附分子。CD99参与胸腺细胞、T细胞的裂解和凋亡。这个过程不须依赖Caspase酶依赖途径，直接促进了T细胞增殖和CD25(IL-2受体)以及CD69、CD40L的表达。CD99参与黏附过程，促进CD4,CD8的胸腺细胞与B淋巴细胞祖细胞的同型凝集。CD99是尤因肉瘤和外周原始神经外胚层肿瘤的标志物(儿童、青春期小圆细胞肿瘤)。用单克隆抗CD99,可结合在尤因肉瘤细胞上的CD99上，具有显著抑制肿瘤生长作用，是有效的治疗方法。CD99低表达，多是霍奇金病、恶性肿瘤的特征现象。这是免疫调控机制逃逸现象的表达。同时，聚集在高尔基复合体中的Ⅰ类主要组织相容性复合物也呈低表达。这都属于恶性肿瘤细胞的免疫逃逸机制，以逃逸人体免疫作用的攻击。

截至到2020年1月ISBT确认公布的血型系统已经有39个，确认的系统抗原有330个，自此，所有的红细胞血型抗原达到了391个，其中由ISBT确认命名的抗原有367个(系统抗原330个、集合14个、系列23个),未经ISBT命名的抗原有24个(多凝集红细胞抗原10个、与系统相关的抗原14个)。下一个系统抗原很可能就是T和Tn抗原(即现在的多凝集红细胞抗原),因为这2个抗原在基因、分子生物学、免疫血型学方面已经达到或接近达到一个系统抗原的要求。2010年以后，红细胞血型抗原的研究有了很大的进展，编号037～039都是2019年之后新发现的抗原，在近10年里血型抗原的研究有了许多深入的报道，对红细胞血型抗原有了比较新的认知，了解到了红细胞血型抗原就是人体生理生化功能的一部分，是人体免疫机制组成的一部分。