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利多卡因凝胶贴膏的制备及其质量评价

2020-08-13 911 上传者：管理员

摘要：目的:制备利多卡因凝胶贴膏，并对其质量进行考察。方法:采用正交设计法，以初黏力、持黏力、剥离强度和感官评价的综合评分为指标优化处方;采用高效液相色谱法进行含量测定及体外释放度研究。结果:最佳基质处方为甘羟铝∶聚丙烯酸钠∶高岭土∶明胶=0.3∶5∶7∶2.5,3批样品的含量测定结果为100.6%,99.8%,100.2%;6h平均累积释放率分别为(91.47%±3.52%),(92.41%±4.25%)和(90.14%±4.18%),n=6;30℃放置6个月黏附性及主药含量无显著改变。结论:该方法制备的利多卡因凝胶贴膏外观平整，质量稳定、可控。

关键词：
凝胶贴膏
利多卡因
正交试验
药剂学
释放度
高效液相色谱法
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疱疹后遗神经痛(post-herpeticneuralgia,PHN)是带状疱疹最常见的并发症，尤其好发于老年及免疫力低下的患者。目前药物治疗是治疗PHN的主要方法，包括口服药和局部用药，其中口服用药包括抗抑郁药、镇痛药、抗惊厥药等，另外局部用药主要有利多卡因这类局部镇痛药等。临床使用过程中，口服药效果不明显且常常发生无法耐受的不良反应;局部用药使用方便，可以针对疼痛部位局部起效，不会引起全身性的不良反应和药物相互作用。

利多卡因是一种常用的酰胺类局部麻醉剂，其通过抑制冲动引发和传导所产生的离子通量，从而可以起到稳定神经元膜的作用[1]。凝胶贴膏，又名巴布剂或凝胶膏，是以水溶性高分子材料或亲水性物质为基质，然后再加入相应的药物成分制成的外用贴敷剂，其水溶性高分子材料与皮肤有很好的亲和性，有利于皮肤角质层细胞水化膨胀，因此更有利于药物的透皮扩散，再者这些基质对药物有较好的稳定作用，避免或者减少药物受衣物的影响[2]。1999年，FDA批准了5%利多卡因凝胶膏用于治疗PHN[3,4]，但国内目前对于利多卡因凝胶膏的研究较少，未见相关的文献报道。故本实验拟对卡因凝胶贴膏的处方进行研究，制备了5%利多卡因凝胶贴膏，以水溶性高分子材料聚丙烯酸钠(型号为NP-700)为骨架材料，甘羟铝为交联剂，高岭土为填充剂，明胶为成膜剂，采用正交设计法，选择凝胶贴膏的初黏力、持黏力、剥离强度和感官评价的综合评分作为评价指标优化处方，同时考察其体外药物释放及透皮性能。

材料与方法

1药品与试剂

利多卡因原料药(批号:120501，江苏济川制药有限公司);丙二醇(南京威尔药业股份有限公司);依地酸二钠(杭州利人药业有限公司);酒石酸(湖南尔康制药股份有限公司);甘羟铝(陕西西岳制药有限公司);高岭土(东莞鑫润来电子科技有限公司);聚丙烯酸钠(昭和电工株式会社);丙三醇(浙江遂昌惠康药业有限公司);明胶(青海明胶有限责任公司);山梨醇(广西南宁化学制药有限责任公司);无纺布(海南洁宝无纺制品有限公司);防黏膜(温州汇成薄膜厂)。

利多卡因对照品(中国食品药品检定研究院，批号:100342-201003，纯度:99.9%);甲醇(美国Tedia公司，色谱纯);冰醋酸(广州化学试剂厂，分析纯);氢氧化钠(广州化学试剂厂，分析纯);其他试剂均为分析纯。

2仪器

RK真空搅拌机、RK-400水凝胶涂布机、RK-500异型膏贴滚切机(天津瑞康巴布医药生物科技有限公司);LC-2010AHT高效液相色谱仪、AUW22OD电子分析天平(日本岛津公司);S220酸度计(瑞士梅特勒公司);TK-20K透皮扩散实验仪(上海锴凯科技贸易有限公司)。

3实验动物

小型巴马香猪猪皮，第三军医大学实验动物中心，实验动物生产许可证号SCXK(渝)2012-0003。

4凝胶贴膏的制备方法

按处方比例称取利多卡因，用丙二醇溶解，再加入甘羟铝、高岭土、依地酸二钠、NP700和丙三醇，混合均匀即得到丙三醇相，另取酒石酸、明胶、山梨醇，用适量纯化水溶解，即得到水相溶液。将水相迅速倒入丙三醇相中，充分搅拌交联成膏，迅速涂布于背衬材料无纺布上，覆盖防粘膜，即制成利多卡因凝胶贴膏，然后切割成规格大小的膏贴，遮光、密封保存。

5含量测定方法

参考相关文献[5]，采用高效液相色谱法测定凝胶贴膏中利多卡因的含量。色谱条件为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以醋酸盐缓冲液(930mL水中加入冰醋酸10mL，以1mol·L-1的NaOH溶液调pH至6.0)-甲醇(50∶50)为流动相;检测波长为254nm;流速为1.0mL·min-1。

5.1专属性

精密称取利多卡因适量，用甲醇溶解并稀释成每毫升含利多卡因约10μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。取贴膏，除去薄膜，刮取膏体适量(约相当于利多卡因50mg)，加甲醇用匀浆机分散均匀，转移至100mL量瓶中，加甲醇定容，经0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。空白贴膏(不含利多卡因)同法处理。分别取上述对照品溶液、供试品溶液、空白基质液进样，结果表明空白基质不干扰测定，专属性良好。

5.2线性与范围

精密称取利多卡因对照品约100mg，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中约含1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液;精密量取上述溶液适量，加甲醇稀释制成进样浓度分别为0.20,0.30,0.40,0.50,0.60和0.75mg·mL-1的溶液，进样测试。设利多卡因进样浓度为X，峰面积为Y，进行线性回归，得线性方程:Y=2293918X-15345，利多卡因的进样浓度在0.20～1.01mg·mL-1范围内与峰响应值呈显著线性关系，相关系数r=1.000。

5.3精密度

取供试品溶液，照含量测定项下色谱条件连续测定6次，计算主峰面积的RSD值。结果显示，主峰面积的RSD值为0.22%，该检测方法精密度良好。

5.4准确度

精密称取利多卡因约400mg，置于20mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，分别精密移取2.0,2.5和3.0mL该溶液，各加入空白膏体1.0g，照供试品溶液制备方法，分别制成回收率80%,100%,120%浓度的供试品溶液。注入色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。回收率结果为(100.4±1.2)%，该方法准确度良好。

6凝胶贴膏的评价指标

6.1初黏力

按照《中华人民共和国药典》2015年版四部0952黏附力测定法第1法，取凝胶贴膏，除去盖衬，膏面向上，调整倾斜板的角度为30°进行测定。

6.2持黏力

按照《中华人民共和国药典》2015年版四部0952黏附力测定法第2法，记录供试品从垂直放置到滑移脱落所需的时间。

6.3剥离强度

将凝胶贴膏贴在剥离强度钢板上，用2000g重的压辊在供试品上来回滚压3次，放置30min后，将0.1kg的砝码挂在上端，反向180°剥离，记录贴膏完全脱离的时间。

6.4感官评价

对凝胶贴膏制备过程中的搅拌及涂布的难易程度、制得膏体的软硬程度、外观性状及贴于皮肤后的舒适性、膏体残留等进行综合评价。

结果

1凝胶贴膏的处方优化

凝胶贴膏的基质不仅要具有一定的黏性，还应可均匀涂布，由于辅料成分性质不同、在基质中的作用不同，所以各成分的合理配比是制成优良基质的关键。前期研究中，对各辅料在处方中的作用进行了分析，对凝胶贴膏制剂工艺及成品赋形性影响较大的辅料有甘羟铝、NP700、明胶等，而高岭土影响贴膏的皮肤追随性。综合考虑选取甘羟铝(A)、NP700(B)、高岭土(C)、明胶(D)作为4个因素，确定正交试验水平(见表1)。根据凝胶贴膏制剂应用特点，综合考虑黏附力和主观感受，分别以初黏力、持黏力、剥离强度和感官评价为指标(见表2)，并参考相关文献[6,7,8]对上述指标进行加权。按照L9(34)正交表(见表3)进行试验，并对各指标结果加权后进行综合评分[综合评分=初黏力评分×0.2+持黏力评分0.2+剥离强度评分×0.1+感官评价评分×0.5]。

表1因素水平表

表2正交试验评分标准

表3正交试验表

直观分析结果表明，各因素对指标影响的大小次序为:A>B>D>C，即甘羟铝用量对贴膏黏附力、赋形性的影响最为显著，R值为19.83;NP700和明胶用量对贴膏各性能的影响次之，R值分别为15.00和11.67;而高岭土对制剂的影响最小，R值为6.17，最佳组合为A1B2C3D1，即甘羟铝为0.5%,NP700为5%，高岭土为7%，明胶为2.5%。

2体外释放度及透皮试验

按照优化处方连续制备3批样品，分别测定初黏力、持黏力及主药含量。结果见表4。制得的3批样品均外观平整，无膏体残留;且具有较好的黏性和皮肤追随性，主药含量均接近标示量，优化处方后制成的样品质量稳定。

表43批样品质量考察结果

2.1体外释放度考察

按照《中华人民共和国药典》2015年版四部附录0931第四法(网碟法)，剪取凝胶贴膏适量大小(约含利多卡因200mg)固定于网碟上，共6份，置于900mLpH5.0缓冲液中，于(32±0.5)℃，50r·min-1搅拌下试验。分别在0.5,1,2,3,6和8h取样10mL(同时立即补充等量pH5.0磷酸盐缓冲液)，进样测定，计算利多卡因的浓度和累积释放率。3批凝胶贴膏的释放曲线见图1。结果表明，3批样品均在6h内基本释放完全，6h平均累积释放率分别为(91.47±3.52)%,(92.41±4.25)%和(90.14±4.18)%,n=6。

图13批样品的体外释放曲线(n=6)

2.2透皮促进剂对体外透皮的影响试验

经皮给药制剂中常用的透皮促进剂有氮酮、油酸等。按优化后处方，分别制备含0.5%,1.0%氮酮及不含氮酮的凝胶贴膏，进行体外透皮试验。采用立式改良Franz扩散池，接收池容积18mL，扩散有效渗透面积3.14cm2，将巴马小型猪皮角质层侧朝向供给池，真皮侧朝向接收池，再将剪裁好的凝胶贴膏贴于角质层侧，将供给池与接收池连接并固定好。在接收池内加入预热至(37±0.5)℃的pH7.4磷酸盐缓冲液，开动恒温37℃水浴和磁力搅拌，开始计时。分别于2,4,6,8,10和12h从接收池中取样2mL[同时立即补充等量(37±0.5)℃的pH7.4磷酸盐缓冲液]，测定各样品溶液中利多卡因的含量，再计算各时间点(t)的单位面积累积释放量(Q，μg·cm-2)，绘制Q-t曲线。透皮促进剂对皮肤渗透量的影响，见图2。

图2透皮促进剂对皮肤渗透量的影响(n=10)

由图2可知，加入透皮促进剂可改善主药利多卡因的经皮吸收;氮酮加入量0.5%和1.0%制得的凝胶贴膏，主药利多卡因的12h经皮吸收量基本相同。由此可知，处方中氮酮加入量确定为0.5%。

3稳定性考察

将制得的凝胶贴膏用铝塑袋密封，置于30℃条件下6个月，考察初黏力、持黏力及含量变化。结果显示当样品放置6个月后，各项指标均符合规定，即外观、初黏力以及持黏力都符合标准，变化不大，稳定性良好，结果见表5。

表5利多卡因凝胶贴膏稳定性考察结果

讨论

凝胶贴膏的处方中一般包含10余种辅料，包括骨架材料、交联剂、填充剂、保湿剂、增黏剂、透皮促进剂等，有的辅料用量对于产品制备中的可涂布性(延展性)及制成终产品后的黏附力等特性的影响是相向的，所以该剂型的处方设计是最为重要的，直接关系到凝胶贴膏性能的优劣。

体外释放度及透皮试验研究前，考察了不同介质条件下主药利多卡因的溶解度:取利多卡因适量，分别加入pH为2.5,4.0,5.0,6.8和7.4磷酸盐缓冲溶液及纯化水20mL，于200r·min-1密闭搅拌24h，观察主药溶解情况并测定平衡溶解度。结果显示，利多卡因在各pH下的溶解度随着pH变大而减小;在pH5.0和pH7.4磷酸盐缓冲溶液中的溶解度满足体外释放度及体外透皮试验的漏槽条件。利多卡因为酰胺类化合物，在酸性条件下溶解速率快，预实验中主药在pH5.0磷酸盐缓冲溶液中释放速率适中，重复性良好，所以选择pH5.0磷酸盐缓冲溶液作为体外释放度试验介质。

体外释放度考察中，3批样品6h平均累积释放率仅为91%～92%，且8h后的数据也没有继续增大，说明主药释放基本完全，原因可能为贴膏在取样测定时，取样部位的局部含膏量与标示值有误差。另外，曾考察了样品对M-STRAT膜(生物仿真皮肤)的经皮渗透性。结果显示，经M-STRAT膜和巴马香猪离体皮肤的12h平均累积透过量分别为(423.1±112.5)和(683.3±178.6)μg,n=10，表明透皮介质对经皮渗透性具较大影响。同时，根据有关文献[9,10]，猪皮角质层厚度(21～26μm)、皮下血管分布和真皮层胶原纤维构成均与人类接近。因此选择小型巴马香猪皮开展凝胶贴膏的体外透皮研究。

本实验通过正交试验设计，以黏附力和感官评价等指标优化处方，以确定的最佳基质处方制备3批样品，其含量均一性好，6h主药基本释放完全;30℃放置6个月黏附性及主药含量无显著改变，质量稳定。该方法制备的利多卡因凝胶贴膏外观平整，质量可控，为下一步进行人体在体试验及产业化生产提供实验依据。

参考文献：

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