前言

腰椎间盘突出症（LDH）是由于在外力或长期劳损作用下椎间盘发生退变与损伤，导致纤维环破裂，髓核突出，压迫或刺激相邻神经根或脊髓而引起腰腿疼痛、腰部活动功能障碍等一系列神经症状的一种临床综合征[1]。早在十八世纪便有国外学者对LDH的综合症状进行了描述。直到上世纪三十年代，首例经外科手段成功治疗LDH案例被报道后，引起了国内外学者们的重视和不断深入的研究[2]。随着社会经济的快速发展，长期从事繁重的体力劳作、久坐，或是运动积极性低，或是缺乏运动的人群更容易出现腰椎间盘突出，导致腰腿疼痛、腰椎活动受限等LDH的临床症状，严重影响患者的日常生活和工作，给家庭和社会带来负担。

现有研究认为腰椎间盘突出诱发腰腿疼痛的机制包括：神经根机械压迫、神经根炎性刺激以及椎间盘自身免疫等机制[3]。有学者认为腰椎神经根疼痛不仅源于神经根受到了机械压迫，同时还受退变椎间盘所释放炎性物质的影响造成的[4,5]。刘路路等[6]研究发现LDH患者外周血中单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞水平较健康成人明显增高，认为LDH患者可能伴有全身的慢性炎症反应。Risbud等[7]认为促炎性介质的释放是LDH的一个主要特征，同时退变的椎间盘所释放的趋化因子也对机体免疫细胞的渗透和活化起到促进作用，从而进一步放大了机体炎症反应。另有临床实验也证实了LDH患者血清中高表达IL-1、IL-6及TNF-α等炎性细胞因子，并且与疼痛呈正相关[8]。TNF-α被认为是LDH和神经性疼痛关键性的细胞因子，其表达水平的高低与疼痛强度、炎症反应密切相关[9]。因此，机体的炎症反应，特别是炎症因子水平，参与和影响了LDH疼痛症状，对LDH的治疗和转归具有重要的意义。康复治疗不仅要缓解LDH患者的腰腿疼痛，同时也注重改善患者腰椎功能活动情况。LDH患者常伴有腰部肌肉痉挛、腰椎活动受限，在临床上容易忽略这一点。腰椎间盘的突出导致腰椎稳定性下降，并且患者因腰腿疼痛出现活动受限，或卧床制动，或佩戴腰围等措施加重椎旁肌肉萎缩无力，腰椎关节和椎旁肌肉的生物力学性能改变，也导致脊柱稳定性下降，极易诱发和加重腰椎间盘突出[10]。研究发现腰椎脊神经根持续压迫或受炎性细胞因子的损害也可导致相应的肌群出现肌肉纤维萎缩，受累神经根所支配的肌肉可表现为功能横截面积减少，这些变化可逆与否尚不清楚[11]。目前治疗LDH的方案多采用传统推拿、针灸，牵引治疗，热疗，低中频电疗等保守物理治疗，或是口服非甾体类抗炎药，硬膜外注射以及手术等治疗[12]。鉴于药物治疗可能面临诸多副作用反应，而硬膜外注射操作和手术等为有创方式，存在诸多风险，如麻醉风险、出血风险等，常规保守物理治疗手段仍是目前康复治疗LDH的首选。在临床治疗中，针对伴有肌肉痉挛、腰椎活动受限的LDH患者，常常采用针灸、按摩、牵引、低中高频电治疗等多种常规治疗手段同时进行治疗，然而往往治疗效果欠佳，疼痛及腰椎功能改善不显著，所需疗程延长不仅严重影响患者的康复进程及生活质量，也增加了时间成本。患者往往因工作和家庭原因，对治疗效果与时效性要求高，治疗依从性差，因此，迫切需要一种能提高临床疗效切实可行的方法。

近年来，体外冲击波（ESW）治疗成为疼痛治疗的新方法和技术。ESW体外应用最早见于上世纪80年代，由德国医生运用于泌尿系统结石的碎石治疗。随着科学技术的发展，冲击波治疗仪器的不断升级，目前可用在多种疾病的康复治疗，是一种安全、有效、副作用少的物理治疗手段。ESW本身是一种在介质中传播的机械波，具有机械效应、空化效应、热效应以及化学效应等[13]。研究发现ESW通过缓解局部病灶炎症、减少炎性细胞浸润和炎性渗出，达到缓解疼痛的目的[14]。国内外研究者已将ESW用于治疗LDH，并发现ESW治疗LDH比其他传统治疗和理疗具有较多优点，如缓解疼痛快，改善腰椎功能和提高日常生活能力，缩短治疗周期，减轻医疗经济负担[15]。但缺乏严格的符合临床科研设计方案的临床结果，特别是对ESW治疗LDH作用机制的研究少有报道，尤其关于炎症因子水平影响的研究，而远期疗效的观察亦缺乏相关临床研究。

综上所述，本课题拟采用ESW治疗在常规康复治疗手段的基础上对LDH患者镇痛、腰椎功能方面的临床治疗效果，并初步探讨ESW改善LDH患者临床症状的可能作用机制，为ESW治疗LDH提供可靠的临床依据和理论基础。

1.研究对象

1.1研究对象来源

本研究观察对象来源于2019年01月至2019年10月期间在成都医学院第一附属医院康复医学科门诊及住院病人。符合诊断标准和纳入标准，同意参加本研究并签署知情同意书者，共88例。同时本研究得到成都医学院第一附属医院医学伦理学委员会批准。

1.2研究对象选择

1.2.1诊断标准

根据《实用骨科学》第4版标准：（1）症状：涉及腰背部及患侧臀部的局部疼痛，放射至股后部、小腿外侧、足跟、足背外侧及足趾的坐骨神经痛，麻木等感觉异常，腰部僵硬、活动受限；（2）体征：跛行或减痛步态，椎间盘突出部位的椎体间隙、棘间韧带、棘上韧带及棘突旁压痛，腰部活动有时腿痛加重；腰椎生理前凸变小或消失、侧弯等脊柱变形；受累神经根支配肌肉萎缩，感觉障碍；直腿抬高试验或直腿抬高加强试验阳性；（3）辅助检查：腰椎CT或MRI检查提示椎间盘突出，肌电图与神经电生理检查提示相应节段神经根受累。

1.2.2纳入标准

（1）符合上述诊断标准且为腰4/5和（或）腰5/骶1椎间盘突出或膨出者；（2）年龄介于18-60周岁；（3）VAS评分4-10分；（4）就诊前未经正规治疗，如针灸、牵引、推拿、磁疗等物理治疗或手术治疗，无手术指征且接受保守治疗；（5）无听理解及视觉障碍；（6）签署知情同意书。

1.2.3排除标准

（1）并发腰腿疼痛不适的其他疾病，如急慢性外伤或腰肌劳损、腰椎结核、腰椎肿瘤、腰椎管狭窄症、关节突关节病变、脊柱失稳、骨质疏松症、强直性脊柱炎、泌尿系统感染、结石等；（2）存在体外冲击波治疗禁忌症，如妊娠期、腰部外科手术后、严重骨质疏松症、凝血功能障碍或在口服抗凝药物、植入心脏起搏器、局部皮肤感染和破溃，以及肿瘤患者；（3）基础疾病及其他疾病：高血压未有效控制；严重心律失常病史；心脏病发作期；充血性心力衰竭；脑血管病合并严重感觉功能障碍；活动性肝病及肝肾功能不全；（4）精神疾病和精神药物滥用史；（5）言语表达、听理解障碍者；（6）拒绝签署知情同意书者。

1.2.4剔除标准

（1）依从性差；（2）中途退出治疗；（3）中途采用其他治疗方法；（4）中途撤回知情同意书；（5）无法判断疗效者；（6）未完成随访者。

1.2.5终止标准

（1）研究期间发生严重不良反应、意外事件，不宜继续接受本研究者；（2）研究期间病情恶化，有可能发生危险或转寻外科手术方案的。

2.研究方法

2.1研究样本量

参照样本数计算公式：n=[p1(100-p1)+p2(100-p2)]/(p2-p1)2×f(α，β)，以α=0.05，β=0.1为标准，即f(α，β)=10.5，根据文献对腰椎间盘突出症平均总有效率80%（p1=80%），预计治疗组的有效率为95%（p2=95%），计算n=97，且加上10%的脱失和剔除病例数。但由于人力和时间等的限制，本研究实际纳入88例，两组各44例。

2.2分组方法

根据随机数字表法，按患者就诊时间先后顺序分为治疗组与对照组，各44例患者。采用单盲法即避免向患者透露分组、治疗等相关信息。研究人员严格遵守盲法质控措施相关规则。

2.3治疗方案

2.4异常情况处理

ESW治疗是一种比较安全的治疗方法，治疗过程中可能会有酸胀疼痛，是正常的表现，在患者治疗前作好解释工作，消除患者顾虑和紧张情绪，以便顺利完成治疗。体外冲击波治疗结束后有少许患者可能会出现局部皮肤红肿，可适当予冰敷处理，若导致血肿、皮肤破溃或疼痛明显加重等情况，应立即停止治疗并作常规处理和继续观察，严重者不能坚持完成2个疗程则终止治疗，做好记录并建立不良反应报告表。

2.5观察指标

2.5.1疗效评估

（1）优良疗效：以改良Macnab疗效判定标准[16]：优：疼痛完全消失，恢复原理的的工作和生活状态；良：有轻微疼痛，活动轻度受限，对工作生活较小影响；可：疼痛有缓解，活动有受限，可完成轻的工作；差：治疗前后无差别或变化较小，影响正常工作和生活。优良疗效=（优的例数+良的例数）/组内总例数×100%。（2）改善率：以JOA评分进行计算，可反应患者治疗前后腰椎功能的改善情况。判断标准：治愈：改善率为100%；显效：改善率大于60%；有效：改善率为25%-60%；无效：改善率小于25%。改善率=（治疗后评分-治疗前评分）/（满分29-治疗前评分）×100%。以改善率大于60%为基准纳入总改善率例数。

2.5.2疼痛视觉模拟评分

VAS是疼痛评估中最常用的一种自评量表，即使用一条10cm长的VAS标尺，正面标为0-10之间游动标尺，背面则对应0-10数字，横线一端为数字0，表示无痛，另一端则为数字10，表示剧痛，中间部分表示不同程度的疼痛。让病人根据自我感觉在横线上划一记号，表示疼痛程度，观察者立即读出背面数字。两组患者分别在治疗前后以及治疗期间进行VAS评分。治疗期间每天下午5点评价VAS评分，并记录VAS评分小于3分所用天数，若治疗两个疗程结束后，评分仍大于3分，则记为14天。

2.5.3腰椎关节活动度评定

两组患者分别在治疗前后进行腰椎关节活动度评定。应用关节角度尺测量患者主动腰椎前屈（0-80°）、后伸（0-30°）、左右侧屈（0-30°）和左右旋转（0-45°）的关节活动度数。具体测量方法如下：

（1）前屈、后伸：患者取立位，关节角度尺放于矢状面，轴心放于第5腰椎棘突，固定臂放于通过第5腰椎棘突垂直线上，移动臂放于第7颈椎棘突和第5腰椎棘突连线的平行线，移动臂随躯干前屈或后伸运动而移动，直到活动到最大范围并记录度数；

（2）侧屈：患者取立位，关节角度尺放于额状面，轴心放于第5腰椎棘突，固定臂放于髂嵴连线中点的垂直线，移动臂放于第7颈椎棘突和第5腰椎棘突连线上，移动臂随躯干侧屈运动而移动，直到活动到最大范围并记录度数；

（3）旋转：患者取坐位，关节角度尺放于水平面，轴心放于头顶部中点处，固定臂放于双侧髂嵴上缘连线的平行线上，移动臂放于双侧肩峰连线的平行线上，移动臂随躯干的旋转运动而移动，直到活动到最大范围并记录度数。

（4）根据患者腰椎个方向的活动度进行评分，评分标准为：0分：前屈≥70°，后伸≥25°，侧屈≥25°，旋转≥30°；1分：前屈60-69°，后伸20-24°，侧屈20-24°，旋转25-29°；2分：前屈50-59°，后伸15-19°，侧屈15-19°，旋转20-24°；3分：前屈40-49°，后伸10-14°，侧屈10-14°，旋转15-19°；4分：前屈＜40°，后伸＜10°，侧屈＜10°，旋转＜15°。四个活动方向的评分总和即为患者的腰椎活动度评分，最高分值为16分，最低为0分。

2.5.4腰椎耐力评价

两组患者分别在治疗前后进行腰椎耐力评定，包括躯干屈肌耐力评定：患者取仰卧位，双下肢伸直后并拢抬高45°，保持该姿势后进行计时，正常时长为60s；还包括躯干伸肌耐力评定：患者取俯卧位，双手抱头，脐以上置于床缘外并将患者双下肢固定，保持该姿势后计时，正常时长为60s。患者腰椎伸屈肌耐力评定的时间越长，表示耐力越强。

2.5.5JOA腰背痛评分

JOA腰背痛评分是日本矫形外科学于1984年制定。其内容包括以下3个方面，一共14个项目，总分值共29分。（1）主观症状3个项目，包括下腰背痛、腿疼有或无麻刺痛、步态，各为0-3分；（2）临床体征3个项目，包括直腿抬高试验及加强试验、感觉障碍、运动障碍，各为0-2分；（3）日常生活受限度7个项目，包括平卧翻身、约1小时的站立、洗漱、前屈、坐位、举重物、行走，各为0-2分。

通过以上三个方面的内容进行评估及总体评估，其分数越低表示其对应内容的情况越严重。并对三个方面的内容合计所得的分数相加获得总分值，总分越低即反映了患者腰椎功能障碍越明显。两组患者分别于治疗前后采用填写JOA评定表的方式进行记录各项分值（见附表1），所有患者不涉及膀胱功能障碍，所以膀胱功能障碍未纳入评分系统。

2.5.6Oswestry功能障碍指数

Oswestry功能障碍指数问卷表（ODI）由10个问题组成，包括疼痛的强度、生活自理、提物、步行、坐位、站立、干扰睡眠、性生活、社会生活、旅游10个方面的情况，每个问题6个选项，每个问题的最高得分为5分，选择第一个选项得分为0分，依次选择最后一个选项得分为5分，如果10个问题都做了问答，记分方法是：实际得分/50（最高可能得分）×100%，如果有一个问题没有回答，则记分方法是：实际得分/45（最高可能得分）×100%，以此类推，得分越高表明功能障碍越严重。ODI是下腰痛患者功能结果评定最为广泛使用的评分表之一。两组患者分别在治疗前后进行Oswestry功能障碍指数问卷表（见附表2），评价患者治疗前和治疗后的腰椎功能，包括腰椎关节前屈、后伸等活动情况。分值越低表明腰椎功能改善较治疗前越明显。

2.5.7血清标本采集与检测

两组患者分别在治疗前、后空腹取外周静脉血3ml，常温下静置30min后放入4℃恒温冰箱保存，24h内使用高速离心机进行离心提取血清，离心方式为400g离心力、3000rpm离心5min后收集上层清澈透明黄色血清，立即放置在-80℃低温冰箱进行冻存备用。治疗结束后，将两组患者治疗前后的血清标本，分别进行血清IL-10、TNF-α及VEGF-A浓度检测。按照人白介素10酶联免疫试剂盒、人肿瘤坏死因子α酶联免疫试剂盒和人血管内皮生长因子A酶联免疫试剂盒的说明书进行操作，采用酶联免疫吸附法（ELISA）进行测定并计算出血清细胞因子浓度。所需实验仪器和试剂见表1。

2.5.8随访

对患者进行为期3个月的跟踪随访，以电话或门诊的形式进行。随访内容包括VAS评分和ODI问卷。

2.6数据处理和统计学分析

将所有患者的一般资料和观察指标的数据进行记录和收集，再整理归纳处理数据。所有数据均运用SPSS19.0统计软件进行数据统计分析。计量数据的均数和标准差用X±S表达，两组定量资料比较采用t检验统计方法，治疗前后组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用2检验。检验水准取a=0.05，以P＜0.05认为差异具有统计学意义。

3.结果

3.1完成情况

本研究共纳入病例88名，共脱落7例，完成情况见表2所示。治疗组纳入病例44名，中途采用其他治疗方法1名，无法判断疗效1名，未完成随访1名，最后完成41名；对照组纳入病例44名，中途中断治疗2名，中途采用其他治疗方法2名，完成40名。

3.2一般资料情况

对纳入研究的88例LDH患者的年龄、性别和病程进行数据统计分析，结果如下表3所示，两组年龄、性别、病程比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

3.3临床疗效比较

两组临床疗效的比较见表4-1，表4-2及图2，结果表明：（1）优良疗效：治疗组优良疗效为90.24%，对照组的优良疗效为60.0%，治疗组优良疗效明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（2）改善率：治疗组总改善率为87.80%，对照组的总改善率为62.50%，治疗组总改善率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

3.4疼痛评分结果

两组患者治疗前后的VAS评分的结果详见表5，图3。结果表明：治疗组和常规组患者在治疗前的VAS评分分别为6.61±0.83和6.60±0.84，两组比较无明显差异（P＞0.05）；经治疗后，两组患者的VAS评分分别下降为1.15±1.01和2.15±1.12，均显著低于治疗前（均P＜0.01）；治疗组治疗后VAS评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗组和对照组患者VAS评分小于3分所用天数分别为8.46±2.25d，和10.13±2.65d，治疗组所用天数明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

3.5腰椎功能情况

3.6体外冲击波治疗腰椎间盘突出症对血清细胞因子浓度的影响

3.7随访

两组患者三月随访VAS评分和ODI问卷的结果详见表8，图6。结果表明：治疗组VAS，ODI评分分别为0.78±0.96和3.74±4.17，对照组VAS，ODI评分分别为1.50±1.18和6.62±5.85，治疗组评分均低于对照组，且差异有统计学意义（均P＜0.05）。治疗组患者远期镇痛和腰椎功能改善情况均优于对照组。

3.8不良反应

本研究在临床实际操作中，未发现所采用的治疗方法对正常生理状态指标如意识、感觉、运动、睡眠、脉搏、心率及呼吸等有不良影响。亦未出血肿、皮肤破溃、脊髓和椎间盘损伤等不良反应。

讨论

1.腰椎间盘突出症的致病机制

腰椎间盘突出症（LDH）是指由腰椎负重、寒湿、挤压及腹压升高等多种因素[17]导致椎间盘纤维环局部薄弱并破裂，髓核可从薄弱处脱出，进而长时间压迫神经根或硬膜囊后造成以腰痛、伴或不伴有下肢放射痛、麻木等为主的临床证候。LDH引起的疼痛严重降低了患者的生活质量，也是患者就诊的首要原因。其中根性疼痛是神经性疼痛的最常见类型之一，其主要的发病机制涉及以下两种学说[18]：

（1）机械性压迫学说：早在十八世纪三十年代，Mixter和Barr证实了腰椎间盘突出可压迫导致神经根疼痛，而通过减压手术可有效缓解神经根疼痛[19]。在多种动物实验中采用腰椎脊神经根的机械压迫或结扎可成功建立脊神经根疼痛动物模型。随后的相关研究证实机械性压迫可引起神经根细胞产生动作电位的阈值降低以及易去极化，最终出现持续性异常放电现象。背根神经节在神经根性疼痛中有着重要地位。当突出的椎间盘压迫背根神经节时，可导致坐骨神经持续性疼痛[20]。而另有一些临床研究只观察到了麻木等感觉异常。张俊峰[21]等在动物模型中发现受压的神经根局部表达高水平的炎性细胞因子。炎性细胞因子表达水平和疼痛程度存在相关性[22]，这表明腰椎间盘突出所引起的疼痛不能简单的归因于机械性压迫。

（2）神经根炎性病变学说：有研究表明LDH引起疼痛伴有机体炎性细胞因子的失衡，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等促炎细胞因子表达升高，以及白细胞介素10（IL-10）等抗炎细胞因子的表达降低[23]。炎性细胞因子水平的变化可能是腰椎间盘突出导致腰腿疼痛的必要条件。Kang[24]的研究团队发现椎间盘突出后会释放IL-6、前列腺素E2（PGE2）、一氧化碳（CO）等生物化学物质，并且用IL-6刺激椎间盘后可继续扩大这种生物学反应。在兔椎间盘突出症模型建立后便出现炎性细胞因子及趋化因子的产生，即在造模后的第一天就能发现TNF-α和白细胞介素1β（IL-1β）的表达[25]。腰椎间盘的突出存在高表达的促炎细胞因子，并且这些促炎细胞因子的血清浓度和神经性疼痛的强度增减密切相关[26]，血清中高水平的细胞炎性因子则表明患者伴有轻度的全身性炎症，可能促进促炎信号的正反馈，从而加剧病变的改变，其中TNF-α是导致椎间盘变性的重要化学物质，椎间盘突出症的患者中可见高水平表达的TNF-α[27]，大鼠椎间盘内注射TNF-α后不仅加强了大鼠的疼痛行为，可能也提高了背根神经节痛敏，由此可见腰椎间盘突出所致腰腿疼痛与椎间盘炎性反应密切相关，并且促炎细胞因子在疼痛中有重要作用[28]。

2.腰椎间盘突出对腰椎功能的影响

脊柱为人体运动的轴心，由颈椎、胸椎、腰椎和骶椎为主体，多个椎间关节、椎小关节和椎间盘连接和支撑，以及周围被肌肉群和韧带包绕，腰椎可稳定地完成前屈后伸、左右侧屈和旋转动作[29]。脊柱由多个运动节段组成，每个节段包括相邻两个椎体、小关节、椎间盘和韧带，这些巧妙的结构确保脊柱的稳定性和正常受力，保证人体正常活动。腰椎起着承上启下的重要作用，既承受腰椎以上的压力，又连接腰椎以下肢体正常活动。腰椎间盘或是椎旁肌肉出现问题均会导致腰椎稳定性变差，影响腰椎活动。

从解剖学的角度看，椎间盘是重要承重和载荷力分散结构，可以减轻椎体损伤风险，避免产生疼痛和活动受限。患者腰椎间盘突出是因为椎间盘正常的结构遭到破坏，纤维环退变、水分减少，复杂的纤维束系统破坏，中央部的髓核不同程度的脱出或突出，造成脊柱腰段的运动节段受力不均和失去稳定性，导致疼痛和腰椎功能下降。

从代偿机制角度看，通过运动分析系统分析，LDH患者在平地行走和爬楼梯过程中出现不稳定的腰椎节律，并且在爬楼梯和躯干屈曲过程中明显增强了较低腰部腰段的运动节段的配合能力[30]。并且研究17个主要肌肉群的肌肉活动，LDH患者的大多数躯干肌肉活动和所有脊柱负荷表现出代偿性增加[31]，这些负面的代偿可能增加了椎间盘突出症加重的风险。所以患者通常会改变运动模式以代偿有限的功能活动[32]，这种异常运动模式的替换可能会导致疼痛反复或加重，随之会因疼痛而调整腰椎活动的节律，通过代偿机制增加腰椎和椎旁肌的负荷，生物力学发生改变，使组织损伤和疲劳风险增高。LDH后椎旁肌群可部分代偿，椎旁肌群体积和肌肉纤维逐渐减小，耐疲劳能力减弱，引起生物力学改变并加重，进而又加重腰椎间盘突出，如此反复循环[33,34,35]。腰椎间盘突出影响了椎旁肌，与腰痛存在相互紧密联系，进而影响腰椎的活动功能。

3.体外冲击波治疗显著缓解LDH患者腰腿痛和改善腰椎功能

LDH患者由于腰椎间盘突出压迫神经根和（或）导致炎性病变或引起腰腿疼痛，导致活动受限，椎旁肌肉痉挛以及激活速度下降[36,37]。LDH患者腰椎椎旁肌的疲劳水平直接受疼痛水平的影响，并影响患者腰椎功能[38]。研究发现ESW治疗LDH可显著提升椎旁肌肉的平均肌电波幅和平均功率频率，减轻了患者的疼痛感的同时也提高了患者椎旁肌肉耐疲劳性[39]。本研究，LDH患者在常规治疗的基础上进行ESW治疗后，腰腿痛得到显著缓解，VAS评分明显低于治疗前和常规治疗组水平，VAS评分低于3分所需要的时间明显短于仅给予常规治疗的对照组，并且3个月后的随访发现治疗组VAS评分也明显低于常规治疗组，差异均具有统计学意义（P＜0.05），表明在常规治疗手段的基础上应用ESW对LDH的短期镇痛和远期镇痛效果方面更具有显著优势。根据腰椎活动度的评分、腰椎耐力评分、JOA评分、ODI评分以及3个月随访ODI评分的结果也进一步表明ESW可以显著提高常规治疗手段对腰椎功能活动的改善程度，并有更好的远期疗效。虽然针灸、推拿、牵引、磁疗及中频脉冲电治疗等常规治疗手段对LDH患者也具有一定的镇痛、消炎及促进腰部功能恢复等作用，但本研究在此基础上采用ESW治疗后可显著提升LDH的治疗效果，在近期和远期的镇痛及改善腰椎功能都更具有优势。

4.体外冲击波治疗LDH的作用机制

ESW的本质是一种机械波，将气动产生的脉冲声波转换成精确的弹导式冲击波，产生瞬间增高的压力，以压力波的形式释放高能量，并且高速传导和渗入人体组织，将机械力信号转导为化学信号，在人体组织和细胞中产生生物学效应。早在上世纪八十年代ESW首先被应用于泌尿系统结石的治疗，随着国内外研究者的关注和科学技术的发展，ESW逐渐应用在骨伤愈合，各类疼痛方面的治疗。有国外学者发现给予ESW治疗腰背痛的镇痛效果明显优于超声波治疗、经皮电神经刺激及热疗等物理治疗[40]。另有前瞻性随机研究表明了ESW治疗短期或是长期的镇痛和改善总体功能状态具有重要积极作用[41]。有学者认为ESW通过CO介导抗炎机制，下调NF-kB的活化和依赖性基因表达来抑制炎症反应[42]，以及减少CO对炎性疼痛的传递[43]。ESW促进CO释放后导致微血管通透性增高并疏散促炎细胞因子和致痛物质的释放，从而达到抗炎和缓解疼痛的目标[44]。ESW机械刺激诱导增强炎性组织中IL-10的表达，起到抑制促炎细胞因子合成的作用[45]，同时ESW有效疏通闭塞的微小血管并改善血循环[46]，也有助于缓解疼痛。此外，也有学者认为ESW治疗可能通过破坏疼痛感觉神经或影响刺激痛觉感受器接受的频率阻止疼痛信号的传导[47]。

现有研究证实ESW也可直接影响机体炎性因子的水平，特别是IL-1β，IL-6以及TNF-α的表达水平[48]，LDH患者机体存在慢性炎症状态，而且血清促炎细胞因子的增加与腰腿疼痛相关[49]。因此，ESW治疗可能通过抑制LDH患者局部炎症反应而减轻全身性炎症，起到缓解疼痛作用。现有研究证实了针灸、磁疗及中频电疗法等常规治疗手段对机体炎性细胞因子水平也具有调节作用，故本研究在上述常规治疗手段的基础上采用ESW治疗，比较LDH患者血清中细胞因子浓度变化，结果发现ESW可显著提高常规治疗手段对机体炎性细胞因子水平的调节作用。

4.1体外冲击波降低血清TNF-α浓度

肿瘤坏死因子α（TNF-α）主要是由巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞产生的一种具有广泛生物效应的细胞因子，如促炎反应和调节免疫。TNF-α不仅诱导炎症反应，并且趋化白细胞和内毒素释放，在一定意义上其表达水平也预示炎症的严重程度[50]。由于血清中TNF-α表达水平可有效地反映LDH患者的病情变化[51]。近年来，炎性细胞因子TNF-α在LDH中的作用越来越受到了重视。

有研究将TNF-α加入到椎间盘组织中发现TNF-α促进了IL-1和IL-6的表达，表明了其有着促进炎症级联反应的功能，加重炎症反应[52]。同其他炎性细胞因子形成相互诱导和相互协调的关系。另外，TNF-α与相应的受体形成复合物后经过复杂过程激活NF-kB信号通路，参与了机体炎症反应发挥生物效应，可能对LDH患者的慢性炎症状态起着重要调节作用[53,54]。体内和体外的实验研究发现病灶组织中和外周静脉血中提示TNF-α的表达水平增高，也表明了TNF-α细胞因子的释放参与了椎间盘突出后腰痛的病理生理[55]。有学者通过在大鼠椎间盘穿刺模型中注射TNF-α后大鼠的疼痛行为明显增加，表示TNF-α水平升高与疼痛评分呈正相关[34，56]，TNF-α还参与了痛觉过敏[57，58]。因此，TNF-α的表达水平与炎症、疼痛强度具有密切的相关性，在神经根性疼痛中起关键作用，是导致LDH疼痛的重要条件[59]。

因此，我们认为降低血清TNF-α水平对减轻LDH患者疼痛，改善腰椎间盘突出病情起着积极作用。本研究，我们通过ESW治疗LDH患者后血清TNF-α浓度明显下降，与常规康复治疗的患者相比浓度更低，且差异具有统计学意义（P＜0.01）。在常规治疗手段上采用ESW对LDH患者降低血清促炎症细胞因子TNF-α浓度更具优势。

4.2体外冲击波增高血清IL-10浓度

白细胞介素10（IL-10），又被称为细胞因子合成抑制因子，由白细胞产生[60]。IL-10本身可以抑制炎症的发生和发展，限制炎症引起不必要的组织损伤，有效抑制单核细胞和巨噬细胞的功能，比如抑制抗原提呈和表达后减少促炎细胞因子释放[61]，是一种重要和强大的抗炎细胞因子。IL-10可通过多种途径抑制几乎全部促炎细胞因子的合成和释放[62,63]。也是抗炎反应的信号通路中必不可少的角色，经历精密又复杂的调节过程，发挥合理有效的抗炎作用。IL-10和对应的受体结合后激活IL-10/JAK1/STAT3级联反应发挥抗炎作用，IL-10本身也有STAT3的结合位点，通过正反馈机制也促进抗炎[64，65]。IL-10可降低导致病理性疼痛的促炎细胞因子的水平从而减轻疼痛[66]。研究表明LDH患者IL-10水平升高与疼痛评分负相关[58]，然而LDH患者的IL-10表达往往呈下降趋势[23]。抗炎细胞因子水平升高可能预示着LDH患者的预后良好[67]。

有研究表明ESW干预可上调抗炎相关的标志物mRNA的表达[68]，进而影响抗炎性细胞因子的产生和表达，特别是IL-10的表达增加[69]，诱导抗炎作用。本研究，LDH患者应用ESW后血清IL-10的浓度高于治疗前及未应用过ESW的对照组水平，且差异均具有统计学意义（均P＜0.05），结果表明抗炎细胞因子IL-10可能参与了ESW改善LDH患者慢性炎症状态。

4.3体外冲击波降低血清VEGF-A浓度

血管内皮生长因子是血管形成、生长的一种细胞因子，为重要的血管生长刺激因子[70]，由五个高度保守的超级家族组成，其中VEGF-A具有最有效的诱导血管生成作用[71]。人体正常的椎间盘是最大的非血管结构，具有低存活能力和易变性的缺点[72]。椎间盘突出的早期阶段VEGF表达水平增加，与椎间盘和椎旁组织表达的血管内皮生长因子受体结合[73,74]，参与了毛细血管的形成过程[75]。VEGF还可以增强血管内皮细胞的通透性，进而调节了血管的通透性[76]，通透性明显增高的血管将促进炎性细胞浸润和聚集血管生成因子[77]，椎间盘突出的血管生成对疼痛改善、日常活动和整体生活质量起着负面影响[78]。

TNF-α能够通过NF-kB信号通路诱导椎间盘细胞释放VEGF[79]，而IL-10则可抑制VEGF的表达[80]。本研究，两组LDH患者治疗后血清VEGF-A水平较治疗前均显著下降（均P＜0.05），表明治疗后患者机体高水平的IL-10和低水平TNF-α可能促使VEGF-A水平下降，减轻LDH炎性细胞浸润，进而对疼痛的缓解起积极作用。大量文献报道ESW治疗骨骼肌肉疼痛疾病中可刺激VEGF-A的释放，但治疗LDH患者时可能受到血清TNF-α和IL-10含量变化的调控作用，经ESW治疗的LDH患者血清VEGF-A的含量出现下降与其他干预手段的差异并不显著[81，82]。本研究也发现相似的结果，在常规治疗手段的基础上采用ESW虽然较治疗前可显著降低血清VEGF-A水平，但是与常规治疗手段治疗后的水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。由此，我们推测ESW可能并不直接影响LDH患者血清VEGF-A水平变化。

5.存在问题

（1）本课题收集的病例数较少，是一个小样本的随机对照研究，下一步可进行更多样本量和分组，实现更多客观指标评估的临床研究。

（2）由于研究时间和条件有效，对于体外冲击波治疗的剂量选择单一，以及患者随访时间较短，下一步可以进行不同剂量的体外冲击波治疗，同时也可以进行6个月随访或时间更久的随访，使研究成果更丰富，更有层次。

6.总结

综上，本研究在常规治疗手段的基础上采用ESW治疗LDH患者，结果表明ESW可进一步缓解疼痛程度，改善腰椎功能，缩短疗程，在短期和远期的疗效上更具有优势。同时，更有助于提高LDH患者血清中抗炎因子IL-10浓度，降低促炎性因子TNF-α浓度，从而调节了血清VEGF-A浓度，积极改善患者慢性炎性状态。因此，我们认为ESW对LDH的治疗作用可能与患者血清IL-10、TNF-α和VEGF-A水平的变化相关。本研究结果可为ESW治疗LDH提供可靠的临床依据和理论基础。

结论

1.ESW治疗可在常规康复治疗手段的基础上进一步缓解LDH患者的腰腿痛症状并改善腰椎功能，显著缩短康复治疗的时间，远期疗效良好；

2.ESW治疗可能通过调节LDH患者血清IL-10、TNF-α和VEGF-A水平，改善慢性炎症状态。

综述：《腰椎间盘突出症炎性疼痛的研究进展》

摘要：疼痛是腰椎间盘突出症的重要临床表现之一，疼痛不仅影响人的情绪，也影响着机体的健康状况。对于腰椎间盘突出症诱发的疼痛有多种学说，如神经根卡压，炎性机制和免疫机制等，其中炎性机制引起的疼痛占有重要地位。本文对腰椎间盘突出症的炎性反应机制的疼痛进行综述。

关键词：腰椎间盘突出症；炎症反应；疼痛

腰椎间盘突出症是一种常见的疾病，又称腰椎纤维环破裂症或腰椎髓核脱出症。因为长期从事繁重的体力劳动或者坐立工作，引起椎间盘发生退行性病变导致腰椎间盘的纤维环破裂，髓核突出刺激脊髓、脊神经根，或外力作用引起腰椎骨关节旋转、倾斜、错位，导致椎间盘突出椎间孔或椎管，刺激到脊神经或脊髓，或因骨关节错位、椎间孔移位，导致神经根位移与椎间盘产生卡压，引起腰椎活动障碍、腰痛、下肢放射性疼痛，称“腰椎间盘突出症”。临床上患者必具不同程度的腰痛或下肢放射痛或腰痛伴下肢放射痛，严重者影响正常工作和生活。

1、炎症反应引起疼痛

腰椎间盘突出症最常见、最常见的临床表现为疼痛，其中根性疼痛是具有高敏感性及高特异性的症状[]，在临床中腰椎间盘突出症的病人最为显著且特异性高的诊断就是腰腿疼痛，再者就是观察患者椎旁肌和下肢肌肉萎缩、出现感觉的异常、运动乏力，以及下肢腱反射异常等，这些临床查体检查对腰椎间盘突出的定位诊断有着重要意义，但这种参考有着多变，特别是对于非典型的腰椎间盘突出的病人[2]，相关临床研究和文献报道腰椎间盘突出其相应的病变节段的椎旁深压痛是最为典型的神经体征，在临床诊断具有重要价值[3]。

现目前有关腰椎间盘突出症疼痛的发生机制，可简单总结为机械性压迫、椎间盘自身免疫以及化学性神经炎导致疼痛的产生，腰椎间盘突出患者发生腰腿疼痛，其病变局部释放神经递质、化学递质以及免疫复合物后产生炎症是腰退疼痛重要原因之一[4]，发生、发展中演示着复杂生化过程。在临床工作上，我们总会发现患者腰椎CT/MRI的影像表现为轻度膨出或轻度突出，特别是年龄较小的青壮年，实际上患者临床症状表现较为严重，疼痛明显并伴随着腰部功能活动障碍，另外有的患者影像学表现为腰椎间盘重度的突出或脱出，腰腿疼痛表现轻微，或并无下肢乏力、麻木等其他临床表现,外科医生常常在手术中也发现病变处神经根表现出充血、水肿等炎症样改变。并且许多研究发现，[5]腰椎间盘突出导致腰腿痛的是不仅有机械性压迫造成，也通过化学性炎症引起的。所以，腰椎间盘突出产生机械性压迫并不能完全且独立地解释神经根性疼痛地发生机制，同时大量文献报道腰椎间盘髓核可引起组织炎症反应,多年前研究者发现炎性因子促进椎间盘细胞合成炎症介质，在神经根病变过程中占一定作用，[6]炎症细胞因子的释放也可能导致疼痛，成为了腰椎间盘突出症神经根性疼痛的重要因素，脊神经的神经内外膜和周围神经相比下并不发达，不能够有效地隔绝病灶组织代谢产物或炎性因子的刺激，更易出现炎症反应，其炎症反应可能为疼痛机制的直接原因和关键因素之一。

2、调节疼痛的促炎细胞因子

椎间盘突出后的炎症反应主要由巨噬细胞介导，并伴单核细胞浸润，突出的椎间盘炎性介质的表达，诱发持续性的炎症和新生血管，最终导致慢性炎性反应[7]，严密的调控系统诱导致痛物质和致痛关键酶的合成。巨噬细胞由单核细胞分化，参与机体的免疫应答，主要功能有吞噬、抗原提呈以及分泌细胞因子，[8]分泌细胞因子例如有白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α，参与痛觉过敏调节。腰椎间盘突出症患者血清中的一些细胞因子，例如白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素8以及肿瘤坏死因子α等平均浓度明显增高，不同程度较之实验中对照组两至四倍[9]。无独有偶，研究者再次通过实验验证椎间盘突出形成慢性疼痛病人血液和脑脊液中肿瘤坏死因子α和白细胞介素6表达水平显著增高[10]。Pedersen等[11]对腰椎间盘突出诱发神经根性疼痛的患者进行不同时间的前后随访，证实了腰椎间盘突出后血清中促炎性细胞因子白细胞介素6、白细胞介素8增高与慢性疼痛相关联。这些研究可表明促炎细胞因子可能促进腰椎间盘突出引起疼痛的发展，[12]并可能对患者病情或治疗效果的评估有着一定地位。

肿瘤坏死因子作为神经性疼痛的重要的细胞因子。在相关病灶组织的研究中发现实验组肿瘤坏死因子α显著高于对照组[13]，肿瘤坏死因子α在人体内由多种细胞产生，如上述提及的巨噬细胞，以及淋巴细胞、中性粒细胞等，肿瘤坏死因子α在腰椎间盘突出的髓核中高水平表达，其诱导病灶处无菌性炎症反应后诱导更多巨噬细胞聚集，如此反复循环，肿瘤坏死因子α高水平表达[14],其促进T细胞产生各种炎性反应，进一步加重腰椎间盘的退行性改变[15],炎症反应导致神经根纤维受累并出现脱髓鞘改变，引起神经性痛觉过敏[16],朱干等[17]研究测定腰椎间盘突出的患者肿瘤坏死因子α的水平，结果显示产生疼痛程度和肿瘤坏死因子α表达水平呈正相关。由此临床中针对腰椎间盘突出症患者肿瘤坏死因子α靶向治疗尤为关键，我们在控制局部无菌性炎症的同时也阻止神经根或背根神经节病变进程。

相关促炎细胞因子中，白细胞介素1广泛参与免疫反应，对多种细胞进行调控，在正常组织中不会分泌。其中细胞介素1β也是一种致痛物质，在腰椎间盘突出的病灶组织中高水平表达[18],并可引起广泛炎症反应和导致机体损伤，有研究[19]证实其激活NF-kB信号后增强基质金属蛋白酶的表达，后者可降解胶原蛋白和聚蛋白聚糖，进而导致髓核、纤维环变性坏死，引起炎症反应和疼痛反应。再者，白细胞介素6在腰椎间盘突出症炎症反应中也扮演重要角色之一。腰椎间盘突出病人进行人体活组织检测出白细胞介素6明显增高[20]，也充分证明这一点。同时它也可能同腰椎间盘突出症患者疼痛强度呈正相关[21]。还有包括白细胞介素8、白细胞介素9、白细胞介素17等促炎细胞因子都参与了腰椎间盘突出症的发生和发展，在腰椎间盘突出症急性期间炎症细胞因子增强表达和合成，调节炎性反应因子释放，激活炎性反应，使神经根水肿等炎性改变，出现异常电位并强化外周痛觉敏感。

3、调节疼痛的抗炎细胞因子

腰椎间盘突出后发生一系列复杂的炎性反应，反之机体也会做出相应的应付，有炎症便有抗炎的机制，人体和动物的椎间盘突出的组织可表达白细胞介素10、白细胞介素12等，也参与炎症反应过程的发生、发展，例如白细胞介素10为一种抗炎细胞因子，不仅改变促炎细胞因子的mRNA稳定性，同时也影响促炎细胞因子转录，降低了炎症细胞因子的表达水平。[22]既往科学家采用大鼠髓核经促炎性脂多糖的刺激下发现白细胞介素10显著增高，并且未检测到肿瘤坏死因子α的表达，表明白细胞介素10强有力的抑制巨噬细胞释放肿瘤坏死因子α。在炎症的急性期阶段白介素细胞10的表达被抑制，在晚期的椎间盘疾病中白细胞介素10的表达有所增加，表示它可能参与局部的炎性反应，修复和组织重塑的过程[23]。炎性反应和抗炎反应是一个协调响应，最终也是消除有害刺激并达到最小损伤目的，但它在椎间盘突出疾病中很少受到关注。

4、炎症介质和致痛物质

除了相关促炎细胞因子的引发痛觉过敏，参与腰椎间盘突出伴随的腰腿疼痛机制外，我们还知道一些神经源性和非神经源性介质，他们也是直接致痛的物质和炎症反应介质，比如环氧化酶、前列腺素E2、5-羟色胺、磷脂酶A2等。环氧化酶包括环氧化酶-1和环氧化酶-2，后者在做出关节细胞中无表达，在机体产生炎性反应时开始表达并调节炎性反应，为局部炎性反应标志性介质，可增强前列腺素E2的合成[24]，环氧化酶2同时受上述促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1等，以及核因子kB、促分裂原活化蛋白激酶的调节。前列腺素E2是一种致痛物质，在腰椎间盘突出症的发生和发展过程中起到重要作用，在病灶处引起血管扩张、水肿、疼痛等炎性反应，通过受体结合促使细胞钙释放，激活信号传导，使致痛物质更敏感的作用于伤害性感受器，同时也加强白细胞介素1β介导白细胞介素6的表达和释放[25]，同时，腰椎间盘炎性的组织中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β又可增强前列腺素E2的释放[26]。腰椎间盘突出症的患者的腰腿疼痛反复发作，如此反复恶性循环，可能与这些促炎细胞因子、炎性介质及致痛物质的复杂密切的调节机制有一定关联，需要更多的相关实验去证实这点。5-羟色胺是一种神经递质，对突出的腰椎间盘产生化学刺激，具有抑制和调节疼痛的作用，其中疼痛调控由下行的易化性及抑制性通路参与，[27]应用5-羟色胺受体的拮抗剂可有效的减轻椎间盘突出诱发的疼痛。所以5-羟色胺的表达水平可影响到疼痛的程度。

当然腰椎间盘突出症的腰腿疼痛的炎症反应研究逐渐丰富，众所周知包括将花生四烯酸转化为前列腺素级联反应过程中的限速酶磷脂酶A2，后者也是一种致痛物质，还有P物质是一种人体内广泛分布的神经肽，在神经元之间疼痛信号传递的过程及疼痛发展具有关键作用。我们可以根据这些致痛原理，采用合理的药物或理疗进行靶向治疗，达到满意的疗效。

一氧化碳是一种发现较晚的炎症介质，也是一种免疫分析和自由基，在机内中以L-精氨酸通过一氧化碳合成酶催化生成[28]，一氧化碳也参与腰椎间盘突出症相关病理生理，可表现出神经根水肿、炎性反应。随着上述各种促炎细胞因子的高表达而迅速增加释放[29]，一氧化碳的浓度和表达水平和疼痛有着明显相关性[30]。相关临床研究表明腰椎间盘突出症的临床症状得以改善，随着一氧化碳的表达的减弱，腰腿疼痛评分也降低，可能与下调了一氧化碳相关[31]。关于腰椎间盘突出症一氧化碳的作用机制研究甚少，还需要更多有趣的实验证实它的镇痛的作用机制。

5、炎症对神经和感受器产生影响

腰椎间盘突出症患者局部病灶炎性细胞因子和内源性致痛物质的释放，产生的伤害刺激和疼痛感受器异常放电之间有着连接作用[32]。上述所提及的神经源性和非神经源性介质在组织损伤和炎症过程中释放的化学介质使周围神经末梢敏化。在椎间盘周围施加痛觉化学物质引起椎间盘和后纵韧带的神经纤维强烈放电，髓核突出引起神经根和神经末梢刺激和炎症发生，释放的化学介质可能导致组织部位疼痛纤维的自由神经末梢敏化，促使人们变得更易发生腰痛[33]。通过药物控制大鼠背根神经节的P物质水平，缓解髓核组织对背根神经节的刺激引发的疼痛[34]。不仅动物实验表明背根神经节引起的腰腿痛，在临时实验中也得以证实，研究者通过调节腰椎背根神经节阻断其受损和产生疼痛，并认为背根神经节是慢性腰腿痛的有效治疗靶点[35]。

6、展望

综上所述，腰椎间盘突出症诱发的疼痛和炎症反应息息相关，各种细胞因子和介质之间交相影响、机制复杂，它们之间有着相互促进和抑制的关系，共同产生相应的生物化学特性，保持机体炎症反之的平衡。但不幸的是炎症反应导致的疼痛致使人们万分痛苦，疾病反复，加重生活负担，影响人们健康的日常生活。通过对腰椎间盘突出症的炎症反应引起疼痛的相关探讨，以进一步研究相关通路和机制，相关治疗技术可在此基础上获得更有效和更科学的防治方案。

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