低血糖是早产儿的常见病之一，发病率为20%～73%,在不同国家及地区存在较大差异[1]。与足月儿相比，早产儿出生后更易出现血糖水平波动，主要原因是能量来源有限，且参与能量代谢调节的器官尚未成熟[2,3]。反复或持续低血糖可导致低血糖脑病，从而造成持久性的脑损伤[4,5,6,7]。因此，精准识别早产儿低血糖的危险因素在临床实践中具有重要意义。尽管目前已有大量关于早产儿低血糖危险因素的研究，但研究结论存在一定的分歧。本研究采用Meta分析方法，全面分析早产儿低血糖的危险因素，为早期识别高风险患儿提供理论支持，从而早产儿的神经系统预后，及远期生存质量。

1、资料与方法

1.1文献检索

通过计算机对8个数据库进行全面检索，包括中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanFang Database)、维普数据库(VIP)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science等，检索时限为建库至2023年12月22日。中文数据库检索式：(“早产儿”AND“低血糖症”) AND (“危险因素”OR“预测因素”OR“相关因素”OR“影响因素”);英文数据库检索式：("infant, premature" AND "hypoglycemia") AND ("influencing factors" OR "predictive factors" OR "relevant factors" OR "risk factors")。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准

1)目标人群：出生胎龄<37周的早产儿；2)低血糖诊断标准为：生后立即转入新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit, NICU)首次末梢血检测血糖值<2.2 mmol/L[8];3)研究类型：病例对照研究或队列研究；4)研究方法：采用Logistic回归分析，结局指标包括比值比(odds ration, OR)及95%置信区间(confidence interval, CI),或可经计算获得OR值及其95%CI。

1.2.2排除标准

1)文献数据记录不完整或研究方法存在明显错误的研究；2)无法获取全文的研究；3)文献质量评价为低质量的研究。

1.3文献筛选与资料提取

文献与数据的筛选和提取过程均由2名研究员独立完成，若出现分歧，可通过讨论或与第3位研究员协商的方式予以解决。具体筛选与提取步骤：首先，阅读文献标题及摘要，排除明显与本研究主题、对象及方法无关的文献；对初筛后的文献进行全文审查，以确定其是否符合纳入或排除标准；资料提取涉及作者、地区、研究年限、影响因素等指标。

1.4文献质量评价

2位研究员根据纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)[9]独立对文献质量进行评估。在方法学质量评估方面如有争议，可咨询第3名研究员以获得协助。该量表包括3个维度，共11个条目，满分为9分，根据得分划分为3个质量等级；即低质量(0～3分)、中等质量(4～6分)和高质量(7～9分)。

1.5统计学方法

在效应量定量分析过程中，采用RevMan 5.4软件计算合并OR值及其95%CI,并绘制森林图。根据χ2检验与I2检验相结合的方法评估异质性，根据I2的范围以及P值的大小，决定采用何种效应模型。固定效应模型适用情况为：I2≤50%,P>0.1;随机效应模型适用情况为：I2>50%,P≤0.1。此外，采用逐一剔除单个研究法进行敏感性分析。使用Egger′s检验进行发表偏倚评估，若结果显示P>0.05说明不存在发表偏倚，反之则说明存在发表偏倚。

2、结果

2.1文献筛选流程及检索结果

通过全面检索获得1 398篇相关文献，根据纳入和排除标准逐层筛选后共纳入10篇文献[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19],包括5篇[10,11,13,14,15]中文文献和5篇[12,16,17,18,19]英文文献，文献筛选流程及结果见图1。

图1文献筛选流程及结果  

2.2纳入研究基本特征及质量评价

纳入10篇[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]文献均为病例对照研究，根据NOS独立对文献质量进行评估，5篇为高质量、5篇为中等质量，发表年限为2020—2023年，共涉及4 564例病人，纳入研究的疾病特征及质量评价结果见表1。

表1纳入文献研究的基本特征及质量评价(n=10)

2.3 Meta分析结果

共纳入10项研究，累计20个变量，其中胎膜早破、多胎、母亲甲状腺功能减退、先兆子痫、产前使用抗生素、产前使用糖皮质激素、有创呼吸支持、低体温及皮肤与皮肤接触时间仅涉及1项研究，无法进行整合，最终纳入11个变量进行了Meta分析。结果见表2。

表2早产儿低血糖危险因素Meta分析结果汇总

2.3.1母亲患糖尿病

5项研究[10,11,14,16,18]涉及母亲患糖尿病，涉及2 307例早产儿，异质性检验结果：I2=61%,P=0.04。采用随机效应模型，结果显示母亲患糖尿病为早产儿低血糖的危险因素[OR=2.24,95%CI(1.56,3.23),P<0.000 1]。

2.3.2母亲患胰岛素依赖型糖尿病

2项研究[17,19]报告了母亲患胰岛素依赖型糖尿病，涉及1 158例早产儿，异质性检验结果：I2=2%、P=0.31。采用固定效应模型，结果显示母亲患胰岛素依赖型糖尿病为早产儿低血糖的危险因素[OR=3.41,95%CI(1.72,6.75),P=0.000 4]。

2.3.3母亲患非胰岛素依赖型糖尿病

2项[17,19]研究报告了母亲患非依赖型糖尿病，涉及1 158例早产儿，异质性检验结果：I2=2%,P=0.31。采用固定效应模型，结果显示母亲患非胰岛素依赖型糖尿病不是早产儿低血糖的危险因素[OR=0.71,95%CI(0.34,1.47),P=0.360]。

2.3.4母亲患高血压

5项研究[11,14,15,16,17]报告了母亲患高血压，共2 280例早产儿，异质性检验结果：I2=0%、P=0.46。采用固定效应模型，结果显示母亲患高血压为早产儿低血糖的危险因素[OR=1.86,95%CI(1.43,2.42),P<0.000 1]。

2.3.5阴道分娩

2项研究[11,14]报告了阴道分娩，涉及1 133例早产儿，I2=39%,P=0.20。采用固定效应模型，结果显示阴道分娩为早产儿低血糖的保护因素[OR=0.44,95%CI(0.30,0.66),P<0.000 1]。

2.3.6剖宫产

3项研究[10,17,19]报告了剖宫产，涉及1 890例早产儿，异质性检验结果：I2=0%,P=0.51。采用固定效应模型，结果显示剖宫产为早产儿低血糖的危险因素[OR=1.79,95%CI(1.35,2.36),P<0.000 1]。

2.3.7产前使用硫酸镁

2项研究[14,16]报告了产前使用硫酸镁，涉及350例早产儿，异质性检验结果：I2=0%,P=0.71。采用固定效应模型，结果显示产前使用硫酸镁为早产儿低血糖的保护因素[OR=0.43,95%CI(0.25,0.76),P=0.003]。

2.3.8早产儿性别(男)

2项研究[12,18]报告了性别，涉及667例早产儿，异质性检验结果：I2=0%,P=0.43。采用固定效应模型，结果显示性别(男)为早产儿低血糖的危险因素[OR=2.74,95%CI(1.65,4.55),P=0.001]。

2.3.9早产儿窒息

2项研究[13,18]报告了早产儿窒息，涉及663例早产儿，异质性检验结果：I2=0%,P=0.92。采用固定效应模型，结果显示窒息为早产儿低血糖的危险因素[OR=5.27,95%CI(2.53,11.00),P<0.000 1]。

2.3.10小于胎龄儿

3项研究[11,15,17]报告了小于胎龄儿，涉及1 930例早产儿，异质性检验结果：I2=51%,P=0.13。采用随机效应模型，结果显示小于胎龄为低血糖的危险因素[OR=2.16,95%CI(1.30,3.59),P=0.003]。

2.3.11胎龄

3项研究[12,17,19]报告了胎龄，涉及1 603例早产儿，异质性检验结果：I2=71%,P=0.03。采用随机效应模型，结果显示胎龄并非早产儿低血糖的危险因素，合并效应无统计学意义[OR=1.19,95%CI(0.92,1.54),P=0.180]。

2.4敏感性分析

采用固定效应模型和随机效应模型转换对危险因素进行敏感性分析，结果并未出现显著变化，表明结果稳定性较好且可信度高。敏感性分析结果见表3。

表3危险因素的敏感性分析结果[OR(95%)]

2.5发表偏倚评价结果

采用Egger′s检验评估发表偏倚。结果显示剖宫产、小于胎龄儿、母亲患糖尿病、母亲患高血压均没有明显发表偏倚，见表4。研究数量不足3项，未绘制漏斗图进行分析。

表4 Egger′s检验结果

3、讨论

3.1早产儿低血糖与母亲相关因素分析

3.1.1母亲患糖尿病

研究显示，母亲患有糖尿病所生的早产儿发生低血糖是非糖尿病母亲的2.24倍。可能原因是：患有糖尿病母亲的胎儿长期处于葡萄糖浓度较高的环境，刺激胎儿胰岛细胞代偿性功能增强，引发暂时性的高胰岛素血症[20]。新生儿出生后，由于缺乏母体提供的葡萄糖，只能依靠自身分解糖原和启动糖异生来维持血糖，加之糖原储备不足以及其他原因导致的糖原摄取不足，增加了发生低血糖的风险。另有研究发现，母亲胰岛素依赖型糖尿病是早产儿发生低血糖的危险因素，早产儿低血糖的患病风险增加了3.41倍，而在母亲为非胰岛素依赖型糖尿病的研究中，并未发现其对早产儿低血糖有明显影响[17,19]。这可能是由于在胰岛素治疗过程中，需密切监测血糖水平并个性化动态调整胰岛素剂量，部分孕妇由于对药物相关知识掌握不足及态度消极等缘故，未能及时调整胰岛素剂量，导致血糖控制不佳，从而增加了早产儿低血糖的风险[21]。

3.1.2母亲患高血压

研究显示，母亲患高血压所生的早产儿发生低血糖是非高血压母亲的1.86倍。可能的原因是：母亲患高血压可能引发胎盘靶血管螺旋动脉病理性收缩和狭窄，导致胎盘血流灌注不足、营养不足等，可能引发胎儿宫内生长受限和宫内窘迫，缺氧状态下糖原合成酶活性降低，使糖原合成不足，糖原储备量下降，从而增加低血糖的发生[22]。在袁志轩等[15]的研究中，有61%高血压母亲使用β受体阻滞剂。β受体阻滞剂可能通过胎盘屏障，对胎儿交感神经活动产生抑制作用，这一作用导致胰岛素分泌量减少，胰高血糖素分泌量增加，从而增加早产儿发生低血糖的风险[23]。

3.2早产儿低血糖与早产儿相关因素分析

3.2.1小于胎龄儿

研究表明，小于胎龄儿发生低血糖是正常出生体重儿的2.16倍。小于胎龄儿指出生体重低于同胎龄体重百分位数第10位。在生命的第1小时，糖酵解为主要的能量来源，因此糖原储备至关重要。妊娠期最后4～8周是胎儿肝糖原储备主要时期，胎龄26～30周棕色脂肪才开始分化[24]。因此，早产儿的糖原储备相对不足，而小于胎龄儿全身脂肪含量更低，能量储存更为有限。出生后，由于呼吸、环境和活动等导致能量消耗增加，而糖异生途径中酶活力相对较低，葡萄糖生成受限，从而增加了低血糖风险。

3.2.2早产儿窒息

研究表明，有窒息史的早产儿发生低血糖的风险增加5.27倍。新生儿窒息是指新生儿出生后1 min内无法自主呼吸或未能建立规律呼吸的现象[25]。缺氧环境下，机体发生无氧酵解，糖的分解和利用能力减弱，加剧糖原消耗，从而诱发低血糖[26]。

3.2.3性别(男)

研究表明，男性早产儿相较于女性发生低血糖的风险增加2.74倍。在雄激素的作用下，相同胎龄的男婴相较于女婴具有更重的体重和相对较大的头部尺寸[27]。因此，分娩过程耗时较长，剖宫产和器械分娩的比例也相对较高[28]。此外，睾酮已被证实可以提高胰岛素水平[29]。另有研究指出，女性表现出较强的胰岛素抵抗能力[30]。这些因素共同作用导致男性早产儿更容易发生低血糖。

3.3早产儿低血糖与分娩方式相关因素分析

研究结果显示，通过剖宫产分娩的早产儿发生低血糖的风险是阴道分娩的1.79倍。这种差异的原因可能与两种分娩方式的特点有关。阴道分娩过程中，产妇体内会释放出更多的内源性类固醇，对胎儿的糖异生过程具有积极作用[31]。此外，顺产的产妇可以根据自身需求摄入食物，从而维持体内血糖水平的稳定，确保胎儿获得充足的葡萄糖供应。剖宫产手术前，麻醉、禁食可能会降低产妇的血糖水平，进而增加早产儿发生低血糖的风险。黄亚芹等[11]的研究表明，尽管剖宫产前麻醉、禁食会导致产妇血糖水平下降，但通过输注葡萄糖液体，能够稳定产妇体内的血糖浓度，从而有效减少低血糖发生。

3.4早产儿低血糖与产前使用硫酸镁相关因素分析

研究结果表明，产前使用硫酸镁的早产儿发生低血糖是未使用硫酸镁的0.43倍。相关研究也证实，硫酸镁用于治疗子痫前期不会增加早产儿低血糖的发生率[32]。在低血糖大鼠试验中发现，硫酸镁能够增加血脑屏障的通透性，从而提高葡萄糖在大脑中的利用率[33]。因此，推测硫酸镁可能对预防早产儿低血糖具有一定的作用。这些研究结果为进一步了解硫酸镁在早产儿低血糖中的作用提供了有益的参考。

3.5本研究的局限性

本研究纳入文献均为病例对照试验研究，虽然这些研究具有一定的参考价值，但其论证强度相对较弱；本研究中，所有样本均为末梢血糖值，采用的便携式血糖仪型号各异，可能对研究结果产生一定程度的影响；部分影响因素对早产儿低血糖的发生会造成不同程度的影响，但相关研究数量有限，无法进行综合分析。因此，未来应持续开展高质量研究，广泛收集全面数据，以不断丰富和完善相关知识体系。

4、小结

对早产儿低血糖危险因素的Meta分析结果显示，母亲患糖尿病，尤其是母亲为胰岛素依赖型糖尿病、母亲患高血压、剖宫产、早产儿性别(男)、早产儿窒息以及小于胎龄儿是主要的危险因素；而产前使用硫酸镁和阴道分娩是保护因素。由于本研究的局限性以及现有证据不充分，仍需进一步的研究来全面评估早产儿低血糖的危险因素。因此，建议未来的研究应纳入可能影响早产儿低血糖的定量数据，并开展大规模、前瞻性和多中心的研究，以提供更有力的依据用于预防和治疗早产儿低血糖。

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基金资助:2023年重庆市医学科研项目,编号:2023WSJK039;

文章来源:文成,晏玲,郎瑜,等.早产儿低血糖危险因素的Meta分析[J].循证护理,2024,10(13):2294-2299.