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TACE与瑞戈非尼及PD-1二线序贯治疗中晚期肝细胞癌临床研究

2024-09-24 92 上传者：管理员

摘要：目的探讨TACE联合瑞戈非尼及程序性死亡受体(PD-1)二线序贯治疗中晚期肝细胞癌(HCC)的有效性和安全性。方法纳入南通大学附属医院及南通市第三人民医院2020年10月至2022年5月所有接受TACE联合瑞戈非尼及PD-1(TACE-RP,三联组)和接受TACE联合瑞戈非尼治疗(TACE-R,二联组)的患者进行回顾性研究，共83例。收集、评估患者的临床资料，采用改良的实体瘤反应评估标准(mRECIST方法)评估治疗效果，比较两组患者无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以及治疗相关不良事件(TRAEs)。以Kaplan-Meier法绘制PFS及OS曲线，采用Log-rank检验进行组间比较，绘制COX回归模型确定PFS和OS的影响因素。结果两组患者基线数据差异无统计学意义(P≥0.05);三联组患者客观缓解率(ORR,31.1%vs 18.4%,P=0.024)和疾病控制率(DCR,77.8%vs 57.8%,P=0.038)均高于二联组。三联组患者的mOS、mPFS均高于二联组(分别为16.80个月vs13.20个月，9.10个月vs 7.40个月)。两组间用药不良反应差异无统计学意义(P≥0.05)。结论 TACE联合瑞戈非尼及PD-1二线序贯治疗中晚期HCC较TACE联合瑞戈非尼治疗效果更佳，可优先作为HCC的二线治疗。

关键词：
PD-1
TACE
临床疗效
安全性
瑞戈非尼
肝细胞癌
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肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球最常见的恶性肿瘤类型之一。目前在我国，肝癌位居肿瘤致死病因的第2位，每年造成745 000人死亡[1]。肝癌起病隐匿，大部分患者就诊时已是中晚期，失去外科手术机会，肝癌死亡率较高，5年生存期较短[2]。随着肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization, TACE)、靶向药物、免疫药物(程序性死亡受体1,programmed death-1,PD-1)等各种治疗手段的不断进步，中晚期HCC患者的治疗方式也出现巨大变化[3],已经进入了手术联合介入以及靶向免疫全身治疗的综合治疗时代。瑞戈非尼作为HCC二线靶向药物，已在众多临床试验中被证实可以有效改善中晚期HCC患者的预后。有研究表明，TACE联合瑞戈非尼(TACE-R)作为索拉非尼一线治疗后HCC的二线治疗，比瑞戈非尼单药治疗更有效[4-5]。另一项多中心研究显示，瑞戈非尼联合PD-1比瑞戈非尼单药治疗中晚期HCC疗效更佳[6]。以上研究为TACE联合瑞戈非尼与PD-1的联合治疗方案提供了理论依据，本研究旨在探讨TACE联合瑞戈非尼及PD-1(TACE-RP,三联组)与TACE联合瑞戈非尼(TACE-R,二联组)在中晚期HCC治疗中的有效性与安全性。

1、材料与方法

1.1研究对象

收集2020年10月至2022年5月在南通大学附属医院及南通市第三人民医院接受TACE联合瑞戈非尼及PD-1与TACE联合瑞戈非尼治疗的中晚期肝癌患者共112例，最终83例患者纳入本研究。纳入标准：①年龄18～75岁；②经病理组织检验或临床确诊为HCC;③ECOG 0或1分；④巴塞罗那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)B期或C期；⑤肝功能Child-Pugh A或B级；⑥既往服用过索拉非尼或仑伐替尼；⑦影像学上至少1个可测量靶病灶，包括多结节HCC;⑧无合并自身免疫性疾病。排除标准：①既往接受过除索拉非尼或仑伐替尼以外的其他靶向治疗；②既往接受过免疫治疗；③目前或既往存在除HCC以外的其他任何恶性肿瘤；④合并其他严重的全身疾病，包括严重器官功能障碍和凝血功能障碍；⑤随访时间少于3个月。

1.2治疗方法

所有入组患者服用靶向药物瑞戈非尼(德国拜耳公司),用法：40～160 mg,口服，每日1次，1个疗程持续28 d,每个疗程的第1至第21天用药。三联组加用PD-1(信迪利单抗注射液或卡瑞利珠单抗注射液或替雷利珠单抗注射液，每3周用药1次，200 mg)。在治疗过程中，根据复查情况进行TACE治疗，完善术前准备，包括胸部CT、上腹部增强CT或MRI、心电图、肝肾生化、甲胎蛋白(AFP)、凝血功能、感染8项、乙肝丙肝病毒定量检测等。

TACE方法：采用Seldinger法穿刺右侧股动脉，以5 F RH肝管送至腹腔干后行肝动脉造影，根据造影情况，将Progreat微导管分别超选至肝左、肝右动脉，灌注化疗药物(洛铂),同时注入适量乳化剂(碘油+表柔比星)进行栓塞。退出微导管、RH导管，拔除导管鞘，穿刺点压迫止血后加压包扎。患者返回病房后予常规补液、护肝等支持治疗。

根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)对治疗相关的不良事件(adverse event, AE)进行评估。根据评估结果，延迟或中止瑞戈非尼或PD-1的给药。如果是3级的治疗相关性不良事件(treatment-related adverse events, TRAEs),则按需对症处理，必要时延迟用药。如果发现有4级TRAEs则应立即停止用药，并给予对症处理，直到TRAEs低于3级才能继续使用。在患者不良反应缓解恢复用药后，如果再次发生4级TRAEs,即永久停止使用。

1.3随访策略

在接受联合治疗后，患者随访间隔时间为3至6周，随访至2023年5月。随访内容包括：患者病史、体格检查、胸部CT平扫及上腹部增强CT/MRI、实验室检查(全血细胞计数、AFP、总胆红素、凝血酶原时间、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血清白蛋白、肌酐、碱性磷酸酶、尿液分析和甲状腺功能检查等)。根据改良的实体瘤反应评估标准(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)评估治疗反应，将肿瘤治疗后评估分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)。计算并比较两组疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)和客观缓解率(ORR=CR+PR)。无进展生存期(progression-free-survival, PFS)定义为从二线治疗开始到肿瘤进展的时间，总生存期(overall survival, OS)定义为从二线治疗开始到任何原因死亡的时间。中位生存期(median survival time, mOS)定义为累积生存率为0.5时所对应的生存时间。中位无进展生存期(median progression-free-survival, mPFS)定义为50%的患者能达到的无进展生存期。

1.4统计学方法

采用SPSS 26.0和R 4.0.3对数据进行整理和分析，计量资料行正态性检验，满足正态分布以均数±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量指标采用中位数表示，组间比较行秩和检验。计数资料以百分比进行描述，组间比较采用卡方检验和Fisher确切概率法。采用COX回归分析，对总体生存率进行单因素分析，采用COX回归模型进行多因素分析，确定生存分析的独立影响因素。以Kaplan-Meier法绘制PFS及OS曲线，采用Log-rank检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1患者基线资料

本研究按照纳入和排除标准最终入组83例患者，两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P≥0.05),见表1。

2.2疗效评价

三联组ORR及DCR较二联组更佳，分别为31.1% vs 18.4%,P=0.024和77.8% vs 57.8%,P=0.038,见表2;三联组mPFS和mOS均高于二联组，分别为9.10个月vs 7.40个月(P≥0.05),16.80个月vs 13.20个月(P<0.05),见图1、图2。

单因素及多因素COX回归分析，单因素回归分析结果显示BCLC分期、肝外转移、腹水、凝血酶原时间、淋巴细胞计数、治疗方案与患者OS相关；多因素结果显示BCLC分期、淋巴细胞计数和治疗方案为影响患者OS的独立危险因素，见表3。

表1两组患者基线特征比较

表2二联组与三联组疗效比较[n(%)]

图1两组患者PFS曲线

图2两组患者OS曲线

2.3安全性分析

所有入组患者中共53例(63.8%)出现不同程度和类型的AE,其中27例(32.5%)为1～2级AE,8例(9.6%)为3级AE,未出现危及生命的4级AE。各级AE以手足综合征(21.6%)、乏力(16.8%)多见。

表3肝癌患者总生存期单因素及多因素COX回归分析

两组患者的AE相似，大多数患者有手足反应(≤2级)。三联组中的1例患者腹泻，6例患者乏力，1例患者皮肤反应较重(2级),另1例患者出现面部浮肿(2级)。二联组中，8例患者乏力(3级),减量后好转，1例患者出现肾功能损伤，4例患者出现腹泻(2级)。所有患者的TRAEs给予对症处理以及推迟给药时间后可缓解至不良反应2级以下，未观察到药物致死病例，见表4。

表4两组患者不良事件分布情况[n(%)]

3、讨论

本研究通过比较TACE联合瑞戈非尼、PD-1三联疗法和TACE联合瑞戈非尼二联疗法这两种治疗方式，发现对于HCC一线靶向治疗进展后的患者，这两种治疗方案都能有效改善患者预后，三联方案疗效更佳，且这两种治疗方案均安全可行。

RESORCE研究证实瑞戈非尼在HCC二线治疗中的价值，其结果显示相较于安慰剂，瑞戈非尼可以显著延长患者生存期[7]。在本研究中，三联组和二联组的mOS(16.80个月vs 13.20个月)和mPFS(9.10个月vs 7.40个月)均高于既往瑞戈非尼单药治疗的结果，在一定程度上说明联合治疗相比瑞戈非尼单药治疗能够取得更好的疗效。梁军等[8]研究表明，TACE联合瑞戈非尼治疗中晚期HCC的mOS为14.3个月，与本研究二联组结果相近。Zou等[9]研究表明，瑞戈非尼联合PD-1比瑞戈非尼单药治疗HCC有更长的mOS(12.9个月vs 10.3个月，P=0.010)和mPFS(5.9个月vs 3.0个月，P<0.001),进一步证实瑞戈非尼联合PD-1可以取得更佳的疗效。而本研究TACE联合瑞戈非尼、PD-1三联治疗的mOS和mPFS均高于既往瑞戈非尼单药和TACE联合瑞戈非尼治疗的结果，为中晚期HCC的二线治疗提供一定的指导价值。原因可能与这三者起到的协同抗肿瘤作用相关：①TACE可增强瑞戈非尼对肿瘤细胞的细胞毒性，从而延长疾病控制时间；②肝功能是TACE预后不良的独立危险因素[10],有研究表明瑞戈非尼联合TACE可通过减少TACE次数相应降低对肝功能的损害[11];③既往研究表明TACE可以引起肿瘤缺氧，升高血清HIF-1α和血管内皮生长因子(VEGF)水平，导致肿瘤组织新生血管形成和供氧增加，从而诱导肿瘤复发和转移[12]。瑞戈非尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制TACE后缺氧诱导的血管生成，增强TACE的抗肿瘤活性，降低肿瘤复发率[13]。

PD-1单药治疗HCC疗效差强人意[14-16]。但有研究证实瑞戈非尼可以逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，使血管通透性和免疫环境正常化，从而增强PD-1抑制剂的治疗效果[17]。本研究结果显示，三联组患者ORR和DCR均高于二联组(31.0% vs 18.4%、77.7% vs 57.8%),且说明在TACE联合瑞戈非尼靶向治疗的基础上，再联用PD-1可以进一步加强疾病控制率。且三联组mOS和mPFS分别达16.80个月和9.10个月，表明三联治疗可以有效延长患者的生存期。本研究表明，在TACE联合瑞戈非尼的基础上加用PD-1可以取得更好的治疗效果。

本研究根据患者用药后出现的不良反应调整了瑞戈非尼的剂量。其中8.43%(n=7)的患者接受每日瑞戈非尼剂量为160 mg, 43.37%(n=36)为120 mg, 33.73%(n=28)为80 mg, 14.45%(n=12)为40 mg。绝大部分患者接受瑞戈非尼的剂量为120 mg和80 mg,在此剂量下用药安全性可控。另外一些患者接受了160 mg的瑞戈非尼初始剂量，随后因不良反应逐渐减至120 mg或80 mg,未再出现不适症状。

本研究也存在一定的局限性。首先，这是一项回顾性研究，且样本量相对较少，今后应纳入更多医院的病例以进行多中心的前瞻性研究。其次，本研究纳入的绝大部分为HBV感染患者，对于HCV感染的患者，需要更多的研究来确定HCV感染者的治疗方案和同时管理两种病毒的最佳治疗方法。第三，本研究随访时间相对较短，尚未证实联合治疗的3年或5年生存率期，待今后开展多中心的随机对照研究来验证TACE-RP与TACE-R二线序贯治疗的远期疗效。

总之，对于一线靶向药物治疗进展后的HCC,TACE联合瑞戈非尼及PD-1相比于TACE联合瑞戈非尼更为有效且安全，可优先作为HCC的二线治疗。

参考文献:

[5]章浙伟,郑家平,郭立文,等.TACE联合瑞戈非尼序贯治疗中晚期肝细胞癌的疗效和安全性[J].介入放射学杂志,2022,31:1198-1202.

[8]梁军,过欣来,吴迪,等.放射联合介入治疗对肝细胞癌伴门静脉癌栓患者的降期作用研究[J].肝胆外科杂志,2022,30:253-257.

[11]庞军,郝光远,陈燕.巨块型肝细胞癌SBRT联合TACE治疗临床观察[J].中华肿瘤防治杂志,2020,27:658-662.

[13]王飞,谢晓鸿,林心情,等.基于真实世界数据对晚期非小细胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者治疗模式的探讨[J].中华结核和呼吸杂志,2020,43:450-454.

文章来源:石佳鹏,汤小星,顾祝新,等.TACE联合瑞戈非尼及PD-1二线序贯治疗中晚期肝细胞癌的临床研究[J].介入放射学杂志,2024,33(09):995-1000.