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CDCA7L在人脑胶质瘤组织中的表达及意义

2020-12-28 312 上传者：管理员

摘要：目的：探讨细胞分裂周期相关7样蛋白(CDCA7L)在胶质瘤组织中的表达及其与病人预后的关系。方法：免疫组织化学染色法检测2012年1月至2013年5月手术切除的112例胶质瘤组织和2018年1～12月颅脑损伤内减压术中切除的45例正常脑组织中CDCA7L的表达水平，根据染色情况将胶质瘤病人分为高表达组和低表达组。胶质瘤病人随访截止2019年6月，记录总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。结果：胶质瘤组织CDCA7L高表达率(66.96%,75/112)明显高于正常脑组织(17.78%,8/45;P<0.05)。高级别胶质瘤组织CDCA7L高表达率(79.41%,54/68)明显高于低级别胶质瘤(47.73%,21/44;P<0.05)。多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示，CDCA7L高表达是胶质瘤病人OS和PFS较短的独立影响因素(P<0.05)。生存曲线分析显示，高表达组中位OS(21个月，四分位区间16～41个月)和中位PFS(18个月，四分位区间13～38个月)均明显低于低表达组[分别为60个月(48～65个月)和45个月(41～52个月)；P<0.05]。结论：胶质瘤组织CDCA7L呈高表达，而且与胶质瘤不良生存预后和肿瘤进展有关。

关键词：
原发性肿瘤
基因表达
生存预后
细胞分裂周期相关7样蛋白
胶质瘤
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胶质瘤是颅内常见的原发性肿瘤[1],WHO分级Ⅰ～Ⅱ级胶质瘤5年存活率在30%～70%，Ⅳ级存活期仅9～12个月[2]。寻找胶质瘤潜在分子生物学标志物是临床研究的重点。细胞分裂周期相关7样蛋白（celldivisioncycle-associated7-likeprotein,CDCA7L）是c-Myc基因的靶蛋白[3]，而c-Myc在胶质瘤的发生、发展中起重要作用[4]。本文探讨胶质瘤组织CDCA7L的表达变化及其与病人预后的关系。

1、资料与方法

1.1标本来源

选取2012年1月至2013年5月本院病理科留存的112例胶质瘤组织石蜡包埋标本，术前均未接受过放、化疗，其中男66例，女46例；年龄28～74岁，平均（54.98±11.02）岁；低级别胶质瘤44例（WHO分级Ⅰ级18例，Ⅱ级26例），高级别胶质瘤68例（WHO分级Ⅲ级46例，Ⅳ级22例）。以2018年1～12月颅脑损伤内减压术中切除的正常脑组织45例为对照，其中男28例，女17例；年龄36～63岁，平均（53.09±12.12）岁。两组年龄、性别无统计学差异（P>0.05）。

1.2免疫组织化学染色法检测CDCA7L的表达

石蜡切片厚度为4μm，在70℃下烤片30min，随后进行脱蜡处理。用Tris/EDTA修复液（北京酷来搏科技有限公司）进行抗原修复，羊血清封闭30min，加入兔抗人CDCA7L多克隆抗体（1∶1000；上海煊翎生物科技有限公司），4℃孵育过夜，加入辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG(1:500）（上海煊翎生物科技有限公司），37℃孵育30min。随后用辣根标记的链霉素卵白素工作液和DAB显色液（北京索莱宝科技有限公司）处理，苏木紫复染。经过脱水、透明、封片处理后在显微镜下观察。每张切片随机取10个视野，每个视野计数100个瘤细胞，根据细胞的染色强度及阳性细胞比例判断CDCA7L表达情况。

参考Liu等[5]方法评分。染色强度分：0分，阴性；1分，染色为浅黄色；2分，染色为棕黄色；3分，染色为棕褐色。阳性细胞比例：0%～10%为1分，11%～50%为2分，51%～80%为3分，81%～100%为4分。将两个得分相乘得出最终结果：0～4分为低表达，5～12分为高表达。

1.3随访

术后第1～2年每3个月随访一次，随后每6个月随访一次，随访截止2019年6月。记录总生存期（overallsurvival,OS）和无进展生存期（progression-free-survival,PFS）。OS为术后第一天至死亡或最后一次随访。PFS为术后至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。

1.4统计学方法

采用SPSS20.0软件分析；计量资料用±s表示，用t检验；计数资料采用χ2检验；用多因素Cox比例风险回归模型分析影响预后的因素；Kaplan-Meier法绘制生存曲线，用Log-rank检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1胶质瘤组织CDCA7L的表达水平

CDCA7L主要定位于细胞浆，正常脑组织CDCA7L表达强度低，胞浆染色浅；胶质瘤组织CDCA7L表达强度较高，胞浆染色较深。胶质瘤组织CDCA7L表达阴性10例，弱阳性27例，中等阳性32例，强阳性43例。

胶质瘤组织CDCA7L高表达率（66.96%,75/112）明显高于正常脑组织（17.78%,8/45;P<0.001）。高级别胶质瘤组织CDCA7L高表达率（79.41%,54/68）明显高于低级别胶质瘤（47.73%,21/44;P<0.001）。

2.2胶质瘤病人生存预后的影响因素

多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示，术前KPS评分<80分、WHO分级Ⅲ～Ⅳ级、术后未化疗、CDCA7L高表达是胶质瘤病人OS和PFS较短的独立影响因素（P<0.05），见表1、2。

2.3CDCA7L表达水平与胶质瘤病人生存预后的关系

高表达组中位OS为21个月（四分位区间16～41个月），中位PFS为18个月（四分位区间13～38个月）；低表达组中位OS为60个月（四分位区间48～65个月），中位PFS为45个月（四分位区间41～52个月）。低表达组OS和PFS均明显高于高表达组（P<0.05；图1）。

表1112例胶质瘤病人总生存期影响因素的Cox比例风险回归模型分析结果

表2112例胶质瘤病人无进展生存期影响因素的Cox比例风险回归模型分析结果

图1细胞分裂周期相关7样蛋白表达水平与胶质瘤生存预后关系的生存曲线分析

3、讨论

CDCA7L是CDCA蛋白家族的重要成员，其编码基因位于7号染色体。CDCA7L在骨髓、淋巴结、甲状腺、肝脏、睾丸和大脑等组织广泛表达，通过结合启动子抑制单胺氧化酶A的活性，在细胞增殖、分化和细胞周期调控中发挥重要作用[6]。既往研究显示，CDCA7L在结肠癌[7]、食管癌[8]和乳腺癌[9]等多种肿瘤中高表达。本研究采用免疫组化法检测112例胶质瘤组织，结果显示胶质瘤组织CDCA7L高表达率明显高于正常脑组织。提示CDCA7L可能与胶质瘤发生有关。CDCA7L在肿瘤中作用机制尚不明确，可能有：(1)靶向作用于G1/S-特异性周期蛋白-D1调控细胞周期和细胞增殖[10];(2)参与表观遗传学调控，例如CDCA7L通过抑制H3K27me3参与染色质调控[11];(3)与IRF4结合位点相互作用，调控细胞凋亡[12];(4)靶向作用于EZH2基因调控肿瘤细胞的增值、侵袭和迁移[6]。

本研究发现，术前KPS评分、WHO分级、辅助化疗是胶质瘤病人生存预后的影响因素。这与既往报道一致[13,14,15]。本研究还发现CDCA7L高表达是胶质瘤病人OS和PFS较短的独立影响因素，并且低表达组OS和PFS均高于高表达组（P<0.05）。这提示CDCA7L有望成为胶质瘤的生物学标志物，有助于预后的判断。

综上所述，胶质瘤组织CDCA7L呈高表达，与病人不良生存预后和肿瘤进展有关。

参考文献：

[7]赵冲,汪强,武奋萍,等.CDCA7L在结肠癌患者组织标本中的表达及临床意义[J].肿瘤学杂志,2017,23(10):885-889.

[8]李泓漪,胡晓玲,徐恩伟,等.CDCA7基因在食管鳞癌细胞系中的表达及其对细胞增殖凋亡的影响[J].中国药物与临床,2017,17(4):461-464.

[13]李冉,张利通,许红旗.胶质瘤组织中CD44V9的表达及临床意义[J].临床肿瘤学杂志,2019,24(3):40-44.

[14]梅喜平,郑鲲,邵碧波,等.microRNA-211在脑胶质瘤中的表达及其与临床病理预后的关系[J].山西医科大学学报,2017,48(7):711-714.

胡德献,孙衍昶,冯基高,莫业和.CDCA7L在人脑胶质瘤组织中的表达及意义[J].中国临床神经外科杂志,2020,25(12):834-837.