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晚期经典型霍奇金淋巴瘤的治疗进展

2021-01-06 411 上传者：管理员

摘要：晚期经典型霍奇金淋巴瘤的治疗在过去的50年间有了很大的进步,带来了治愈率的提高。不过,患者大都经历了高强度化疗相关的严重并发症。在一线治疗中组合应用“根据疾病危险分层调整治疗策略”和“根据对初始治疗反应调整策略”可能是一个很好的选择。新药如BV和免疫检查点抑制剂使很多复发难治的霍奇金淋巴瘤患者获得了收益。自体造血干细胞移植对于一般状态良好的年轻复发患者来说是挽救治疗的合理选择。为了提高缓解率,双次自体造血干细胞移植和自体造血干细胞移植后BV巩固治疗成为新的研究热点。

关键词：
BV
免疫检查点抑制剂
晚期霍奇金淋巴瘤
肿瘤治疗
自体造血干细胞移植
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霍奇金淋巴瘤(HL)是累及淋巴系统的一种不常见的恶性肿瘤。其中经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)占95%。在过去的几十年间HL的治疗取得了很大的进步。新的治疗方法的发展使患者有80%的治愈可能性,这使人们更多地关注治疗相关的毒性。形成一个个体化的方法,取得降低毒性与提高疗效之间的平衡成为了研究热点。本文对晚期CHL的治疗进行综述。

1、晚期患者一线治疗

1.1年轻患者的初始治疗选择

现被人们广泛应用的化疗方案包括ABVD(阿霉素、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪)及escBEACOPP(阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松、博来霉素),尽管较高强度的escBEACOPP方案在晚期患者中都收获了很高的治愈率、良好的疾病缓解[1],然而,对比其他稍低强度的化疗方案例如ABVD,高强度的初始化疗方案带来了更强的化疗毒性。治疗相关的急性髓系白血病和骨髓异常增生综合征带来了很差的预后,它们主要发生在治疗之后的2～8年,在接受高剂量的烷化剂和拓扑异构酶II抑制剂的患者中有更高的发生率。在ItalianHD2000研究中的结果,接受6周期ABVD和4周期escBEACOPP的患者第二肿瘤发生率分别为0.7%和6.6%。这个研究的结果提示接受这两个方案的患者在5年PFS上有所差别(68%vs81%)而10年OS没有明显差别(84%vs85%)[2]。这种淋巴瘤缓解和总生存的不一致性在很多临床试验中都被验证。低强度化疗患者有更低的第二肿瘤发生率,并且复发时患者更可能耐受大剂量化疗联合自体造血干细胞移植的挽救治疗,所以即使有较差的PFS,并不会导致较低的总生存。

1.2调整治疗策略

依靠疾病危险分层还是依靠对于初始治疗的反应?过去人们使用IPS来对初治的晚期CHL患者进行危险分层并决定患者的初始治疗方案。一个2012年更新的对患者生存的回顾性分析指出,虽然IPS评分可以识别出预后良好的患者[3],但是它并不能很好的在预后良好和预后不良的亚组中识别出可能需要进一步强化治疗的患者[4]。人们尝试增加基因表达谱(GEP)的检测联合IPS,但是在目前的回溯性分析中尚无成功的报道。

正电子发射计算机断层显像(PET-CT)可以同时展示出肿瘤的代谢特征及大小和分布。目前认为PET-CT是评估治疗反应的有效手段[5]。半定量评分系统(theDeauville5-point)的应用保证了评估的可重复性[6],评分1～3分视为阴性,4～5分视为阳性。一个大型回溯性研究指出,接受2周期ABVD化疗的患者再次行PET检查(PET-2),PET-2结果为阴性的患者3年PFS为95%,而阳性患者为13%[7]。因此,对于CHL患者来说,治疗的早期反应是一个有力的预后指标。

RATHL[8]和FrenchAHL2011[9]研究评估了中期FDG-PET影像作为早期对治疗的反应来指导进一步的治疗。在RATHL中,患者首先接受了2周期的ABVD化疗,然后PET-2阴性的患者随机分组接受4周期ABVD或者4周期AVD化疗。PET-2阳性的患者接受6周期BEACOPP或者4周期escBEACOPP。在3年随访后PET-2阴性的患者不再接受博来霉素与共接受6周期ABVD化疗的患者有相似的PFS和OS,由此我们可以得出结论对于早期取得代谢完全缓解的患者省去博来霉素的化疗方案是安全有效的,不过还需要对于并发症及死亡的长期随访来评估省去博来霉素对于总生存的影响。PET-2阳性的患者接受BEACOPP方案化疗3年PFS为67.5%,好于既往研究中继续ABVD方案治疗的13%[7]。AHL2011研究以更强的化疗方案2周期的escBEACOPP开始治疗,如PET-2为阴性,则进一步接受4周期ABVD方案化疗,随机对照接受非调整策略的6周期escBEACOPP化疗的患者,中位随访50个月,两组患者的5年PFS无明显差异,对于有高治疗失败风险、最好以高强度化疗开始治疗的患者,可以推荐这个治疗策略。

在RATHL研究中,IV期PET-2为阴性的患者复发率为20%。而在AHL2011和GHSG18[1]研究中,初始治疗为escBEACOPP的高危患者的复发率更低。这说明最合适的治疗方法可能是组合“根据疾病危险分层调整治疗策略”和“根据对初始治疗反应调整策略”。IV期或者IPS评分超过3分的患者可能以2周期escBEACOPP开始治疗,疾病可以更好的缓解并且获得一个更可靠的阴性预测值(NPV)。无不良预后因素、可能被ABVD方案治愈的患者可以以ABVD方案开始治疗,避免escBEACOPP较剧烈的化疗毒性。

强化可能获得最大收益的预后不良患者的治疗,减低可能被低强度化疗治愈的预后良好患者的治疗强度,形成一个个体化的方法,可能会取得降低毒性与提高疗效之间的平衡。

1.3选择何时给予放疗

在过去放疗被广泛的应用,现巩固应用于发病时存在巨块或者在化疗后部分缓解的患者,一些回溯性的证据证明这种方法提高了治疗结果[10]。PET中期评估可以辅助判断放疗的必要性。GHSGHD15研究发现在化疗后残存肿物<2.5cm的患者中,行PET检查,如患者已达到代谢完全缓解(CMR),那么后续不再进行放疗不会带来不良影响[11]。因此,中期和治疗结束的阴性PET结果逐渐被作为一个可以省略放疗治疗的信号。在RATHL招募的患者中,只有化疗后PET阳性的患者才接受了巩固放疗,这部分患者只占了总患者的6.5%。甚至在起病时有巨块的患者中,这种治疗方法也没有明显影响疾病的缓解[12]。

2、新药治疗

尽管HL现已形成了有效的治疗策略,但是仍有部分患者在接受系统治疗后没有缓解或缓解后进展,新药的出现为这部分患者提供了新的机会。

2.1BV

CD30在所有病例中几乎均表达,HRS细胞上CD30的强表达使CD30特异性药物及治疗得以发展。BV是一种抗体偶联药物,由抗CD30单克隆抗体和抗微管药物组成,抗微管药物进入靶细胞、打断细胞周期并且导致靶细胞的凋亡。最初,人们尝试将BV加入ABVD,由于和博来霉素的相互作用,这种治疗导致了严重的肺脏毒性[13]。ECHELON-1试验[14]将初治的III-IV期CHL患者随机分组接受6周期ABVD或BV+AVD,中位随访2年,BV+AVD组显示出了比ABVD组更好的PFS,两者的EFS和OS没有明显差异。BV+AVD组显示出了较高的3-4级外周神经病变和伴发热的中性粒细胞减少症,不过通过预防性应用粒细胞集落刺激因子可以使骨髓抑制得到缓解。这些结果说明加入BV这种新药,会使疾病缓解得到轻度的提升,不过以更强烈的毒性和更高的花费为代价,这种方法可能会对因各种原因无法接受博来霉素治疗的患者有价值。BV联合苯达莫司汀也取得很好的疗效,ORR为78%～93%,CRR为43%～77%。

2.2免疫检查点抑制剂

在过去的十年里,随着免疫检查点抑制剂(ICI)的出现,免疫治疗取得了巨大的成功。在人体暴露于抗原后,T细胞活化,免疫检查点表达于T细胞的表面来终止T细胞的功能[15]。这个内在的机制是用来避免慢性的抗原暴露对人体自身造成损害,但是这个机制经常被肿瘤细胞“劫持”来逃避免疫监视。与CHL最相关的免疫检查点是PD-1。PD-L1不只表达于淋巴瘤细胞,而且表达于肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs),这可能进一步导致了T细胞的耗竭[16]。分子学研究显示CHL患者经常伴有染色体9p24.1的改变,而这个区带包含基因CD724(PD-L1)和PDCD1LG2(PD-L2)。基因拷贝数的改变及重排,使基因过表达,这些改变与降低的PFS有关[17]。纳武单抗和派姆单抗是抗程序性死亡受体单克隆抗体(anti-PD1),适用于复发、既往多周期化疗且接受过自体造血干细胞移植的CHL患者[18]。

2.2.1单药治疗

2个II期临床试验[19,20]评估了PD-1抑制剂纳武单抗、派姆单抗的临床有效性,试验招募了接受过不同程度的前期治疗的RRHL患者,试验结果证明不管患者之前的治疗史,复发难治患者(RRHL)都对PD-1抑制剂有很高的敏感性。整体上来说,70%的RRCHL患者疾病得到缓解,20%达到了CR。对比BV,PD-1抑制剂可能带来更长的缓解期。如单药治疗,它们可以很好的被耐受,只有不到5%的患者出现了严重的不良事件。

2.2.2联合化疗

由于PD-1抑制剂单药治疗的有效性,人们尝试将纳武单抗与其它治疗方法组合使用。在一线治疗失败或者复发的RRHL患者中,BV联用纳武单抗与纳武单抗单药有相似的ORR,但是CR有显著的提升,6个月时PFS为91%[21]。BV减少了外周CD30+细胞,增加了促炎细胞因子,纳武单抗增加了循环T细胞数,提示BV使肿瘤环境更有利于免疫浸润和攻击。在HL中,PD-1抑制剂可以比较安全的与其他治疗药物联用。

2.2.3免疫抑制剂治疗后的疗效评估

尽管在现行评价HL的疗效标准依赖PET-CT,但是这些标准的问世早于ICI类药物。随着更多的免疫治疗药物的应用,临床医师经常面临“假进展”的困境[22]。假进展患者在图像上表现为肿瘤体积增加或为新的病灶。这可能是由于在免疫活化后免疫细胞浸润肿瘤床。在淋巴瘤中,这也可以发生于其它原因导致的免疫活化,例如感染。假如患者可能有临床获益、体力状态良好、没有快速的“进展”,抗PD-1治疗在患者处于PD时仍可继续。影像随访或者活检被用来确认PD,这种方法在研究中被证明是安全的。在这种情况下,纳武单抗的继续治疗使很多患者的肿瘤负荷减小。进展后继续治疗的患者1年OS为84%,终止治疗患者为64%[23]。

3、ASCT

3.1复发难治的HL

对于年轻、一般状态良好的治疗失败(大约10%)或一线治疗成功后复发(大约20%～30%)的HL患者来说,自体造血干细胞移植(ASCT)是标准的挽救治疗策略,选择没有交叉耐药的挽救化疗,使疾病得到控制并进一步动员外周血造血干细胞。两个随机的临床试验显示出了高剂量化疗序贯自体造血干细胞移植比标准剂量化疗有更好的疗效,大约有50%复发的患者可能被治愈[24]。

3.2ASCT可作为早期的挽救治疗

众所周知,PET-2的结果对于长期生存有很强的预测价值。初始治疗中PET-2持续阳性的患者可能有更差的预后[6],对于这部分患者ASCT可以作为挽救治疗方案。

ItalianLymphomaFoundation进行二期临床研究招募了2周期ABVD诱导治疗后PET仍然阳性的晚期HL患者,给予IGeV化疗后行ASCT治疗,实际接受ASCT的患者2年PFS和PET-2阴性未接受ASCT、完成6周期ABVD的患者没有显著差异(74%vs81%)[25]。将初始诱导治疗后无缓解的高危患者早期改为接受ASCT强化治疗,使对于诱导治疗不敏感的患者避免了不必要的化疗毒性,主要的缺点是对于PET-2弱阳性(3分)的患者可能过度治疗,这部分患者可能会从ABVD的继续治疗中收益。

3.3ASCT治疗的预后

移植患者的化疗敏感性,包括淋巴瘤接受初始治疗时的有效性和接受一线挽救治疗时的有效性,这两点是最重要的预测自体造血干细胞移植长期预后的临床指标[26]。患者在移植前的PET检查结果,即患者在移植时的疾病缓解状态,可以反应挽救治疗的有效性,这在评估患者的预后中起到了重要作用。对比在移植前PET阳性的患者,PET阴性的患者PFS明显更好[27,28]。重要的是,在移植前PET阴性的患者中,无论是移植前接受1种还是2种挽救化疗方案,患者的治疗结果没有明显差异[29]。

3.4通过两次自体造血干细胞的移植来提高缓解率

连续两次的ASCT在LySAH96临床试验[30]中被应用于高危的复发HL患者(初始治疗失败或者至少有2个危险因素:12个月内复发,在复发时分期为III/IV期,在接受过放疗过的区域复发);非高危的HL患者(在复发时只有一个危险因素)接受了1次的ASCT。研究结果提示两次ASCT可能可以克服在复发时危险因素的不良预后,因此证明了风险调整的移植策略的可行性。连续双次ASCT并没有增加第二肿瘤的风险或者治疗相关的心血管事件。

3.5通过ASCT后巩固治疗来改善预后

ASCT后的巩固治疗是指,对于在移植时具有不良预后因素[31]的患者,在ASCT后立即进行抗淋巴瘤药物的有效治疗[32]。由于BV的低血液学毒性和对于HL患者有很高的有效性,BV被视为在ASCT后合适的巩固治疗药物。有研究显示对于有一个或以上移植后复发或进展高危因素的HL患者在ASCT后行BV巩固治疗提高了PFS,移植后复发或者进展的高危因素主要有:初始治疗失败(在诱导治疗后没有达到CR),缓解期不足12个月后复发,结外复发。主要的毒性是中性粒细胞减少和周围感觉神经病变,这些毒性在大多数患者中都是可逆的[33]。

现CHL的治疗取得了很大的进展,个体化合理选择初始治疗方案,取得降低毒性与提高疗效之间的平衡,使患者获得最大收益。新药及自体造血干细胞移植给复发难治的患者提供了新的机会。

王金妮,刘爱春.晚期经典型霍奇金淋巴瘤的治疗进展[J].现代肿瘤医学,2021,29(04):688-692.