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替莫唑胺治疗晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的疗效

2021-04-16 431 上传者：管理员

摘要：目的：观察替莫唑胶联合替吉奥治疗晚期胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的疗效及不良反应。方法：回顾分析2017年9月～2019年9月中日友好医院收治的15例经病理学确诊的Ⅳ期GEP-NENs患者，应用替莫唑胺联合替吉奥方案，对患者长期随访，分析治疗后的无进展生存期（PFS）并评定药物安全性。根据肿瘤组织O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）表达情况分为阴性组和阳性组，化疗6个疗程后，评价2组的客观有效率（ORR）。结果：化疗6个疗程后，15例中3例部分缓解（PR）,10例疾病稳定（SD）。MGMT阴性组患者ORR为37.5%(3/8)，高于MGMT阳性组（0/7）。中位无进展生存期（mPFS）约为13个月，2年生存率为80%(12/15)。化疗不良反应为1～2级的骨髓抑制、消化道反应和肝功能异常。结论：替莫唑胺联合替吉奥是治疗晚期GEP-NETs的有效化疗方案，患者耐受性比较好。基于替莫唑胺的化疗方案疗效可能与MGMT在肿瘤组织中的表达状态相关。

关键词：
无进展生存期
替莫唑胺
肿瘤治疗
胃肠胰神经内分泌瘤
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胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasms,GEP-NENs）是发源于胃肠道及胰腺的神经内分泌肿瘤（NETs），其发病率逐年增高，占所有NETs的65%～75%，是其中最常见的类型[1]。据世界卫生组织（WHO)2019年第5版消化系统肿瘤病理分类，将神经内分泌肿瘤分为分化好的神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor,NET）和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma,NEC），以及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixedneuroendocrinenon-neuroendocrineneoplasm,MiNEN)[2]。近年来，国内外学者研究证实卡培他滨联合替莫唑胺的化疗方案在NETs中[3,4,5,6]，尤其是分化好的胰腺NETs的治疗中具有较高的有效率和安全性[6,7]。我国学者研究证实了替莫唑胺联合替吉奥（temozolomideandtiggio）治疗20例局部晚期或转移性NETs的有效性和安全性[8]。以替莫唑胺为基础的化疗对晚期或转移性NETs反应率为30%～70%[9]。本研究回顾性分析应用替莫唑胺联合替吉奥方案治疗的15例晚期GEP-NENs患者的临床治疗，总结该方案的长期治疗效果及药物不良反应。

1、资料与方法

1.1病例资料

2017年9月～2019年9月，中日友好医院中西医结合肿瘤内科收治15例经病理学证实为晚期GEP-NENs患者，其中男11例、女4例；年龄33～67岁，平均49.4±14.3岁。生存质量评分（KPS)>60分，无明显心、肺、肝、肾功能异常，血常规正常，所有患者均有可评价病灶。

1.2方法

患者均自愿接受替莫唑胺联合替吉奥为一线及后线化疗方案。按身高及体重确定体表面积，替吉奥用量：患者体表面积<1.25m2，每次服用40mg；体表面积1.25～1.5m2，每次服用50mg；体表面积>1.5m2，每次服用60mg。均服用2次/d，于早饭后和晚饭后各服1次，d1～d14，连续14d。

替莫唑胺为固定剂量：200mg/次，睡前口服，d10～d14,21d为1个周期。采用ABC法测定肿瘤组织O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanineDNAmethyltransferase,MGMT）表达，MGMT表达结果判定由我院病理科主任医师阅片评估。

1.3疗效观察

所有患者均定期随访，记录主观症状、客观体征及不良反应。每位患者定期进行肿瘤所在部位CT或MRI检查，并依据WHO制定的实体肿瘤对化疗敏感性的标准评价肿瘤的近期疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、病变进展（PD）。出现疾病进展证据的患者，则终止化疗。疾病得到控制（CR+PR+SD）的患者则长期随访，继续化疗，直至出现疾病进展的证据。记录患者的无进展生存时间（progression-freesurvival,PFS），对药物安全性进行评定。化疗6个周期后，评价MGMT阴性组和MGMT阳性组的客观有效率（objectiveresponserate,ORR）并进行比较。

1.4统计学方法

应用SPSS24.0软件进行统计学处理，患者的无进展生存时间采用Kaplan-Meier生存曲线表示，并进行log-rank检验。

2、结果

2.1临床特征

15例晚期GEP-NENs患者均为分化较好的NET，接受替莫唑胺联合替吉奥方案化疗。发病时平均年龄为49.4±14.3岁（33～67岁）。具体临床特征见表1。患者肿瘤组织MGMT表达阴性8例，占53.3%;MGMT表达阳性7例，占46.7%,MGMT阴性和阳性表达（图1见封二）。

2.2近期疗效评价

替莫唑胺联合替吉奥治疗6个周期后，MGMT阴性组PR3例、SD5例，ORR为37.5%(3/8），疗效明显好于MGMT阳性组（SD5例、PD2例），但2组间差异无统计学意义（P=0.07）。

表1本组15例GEP-NENs患者的临床特征

图2本组患者接受治疗后的生存曲线

表215例患者化疗期间的不良反应情况

2.3生存状态及无进展生存时间

截至2020年8月，纳入分析患者中3例因肿瘤进展死亡，其余12例均在定期随访，治疗2年后的生存率为80%。图2示，本组患者的中位无进展生存时间（mPFS）为13个月。MGMT阳性组患者最长PFS为13个月，MGMT阴性组的8例患者随访期间一直存活，最长PFS达32个月。

2.4不良反应

表2示，15例患者使用替莫唑胺联合替吉奥化疗后主要的不良反应为恶心、呕吐和骨髓抑制等。最常见的轻微不良反应事件为1级或2级白细胞减少症（33.3%),1级贫血（20%）或1、2级恶心（46.7%),1、2级呕吐（20%）和1级转氨酶升高（6.7%）。所有患者均未观察到肝、肾、肺等脏器的严重损害。

3、讨论

3.1替莫唑胺为基础的化疗方案在NET的应用

神经内分泌肿瘤缺乏特异性临床症状，大多数患者在确诊时已发生远处转移，而且预后差。对于肿瘤负荷大，增殖速度快、进展迅速且引起相关症状的晚期患者首选全身化疗。近年来，替莫唑胺作为一种新型烷化剂类化疗药，其联合卡培他滨在延长神经内分泌肿瘤患者生存时间和提高肿瘤客观缓解率方面有了较显著的提高，耐受性好，化疗不良反应比较低[10,11,12,13,14]。但是，目前用于NETs的有效化疗方案仍然很少，迫切需要开发新方案。鉴于此，我国的临床学者尝试应用替莫唑胺联合另一种5-氟尿嘧啶类药物替吉奥治疗多种NETs，研究结果显示效果满意，可以媲美CAPTEM方案。本研究同样发现，应用替莫唑胺联合替吉奥治疗晚期分化好的GEP-NETs,mPFS为13个月，仅3例因肿瘤进展而死亡，治疗后的2年生存率80.0%。

3.2MGMT表达情况对替莫唑胺疗效的影响

替莫唑胺作为口服的烷化剂，可与DNA形成交联，阻断DNA复制，从而杀伤肿瘤细胞[15]，而MGMT可以通过染色体保护抑制烷化剂对肿瘤细胞的杀伤作用[16]。因此，MGMT的表达状态与NETs患者对替莫唑胺化疗敏感性有关。本研究中，我们回顾性检测肿瘤组织中MGMT的表达，发现MGMT表达阴性的患者应用替莫唑胺的ORR优于MGMT表达阳性的患者，但2组间疗效无统计学差异，考虑可能由样本量偏小导致。这在一定程度上显示了MGMT在GEP-NENs组织中的表达影响了替莫唑胺的治疗效果，进而改变患者预后，同时本研究也验证了我们之前荟萃分析的结果[17]。

3.3不良反应

本研究显示替莫唑胺联合替吉奥的不良反应较轻，主要为白细胞减少和消化道反应，治疗过程中未发生3级或4级不良事件或治疗相关死亡，患者耐受性普遍良好，临床应用的安全性较高。

参考文献：

[1]林晓花,谢忠,杨子恒,等.胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗进展[J].临床医学研究与实践,2019,4:202-204.

[6]刘青,张盼,罗杰,等.卡培他滨联合替莫唑胺治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤的临床观察[J].中国肿瘤临床,2017,44:228-232.

祁志荣,李远良,王超,李晓蔻,谭煌英,罗杰.替莫唑胺联合替吉奥治疗晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床观察[J].中日友好医院学报,2021,35(02):77-80+64.