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肿瘤相关性炎症在消化道肿瘤中的作用及机制研究进展

2023-09-07 97 上传者：管理员

摘要：目前，消化道肿瘤已成为严重危害人类健康的疾病，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列。肿瘤的发生发展是环境、遗传、微生物等因素之间共同作用的结果。有研究表明，慢性炎症与肿瘤之间的关系密切。肿瘤相关性炎症(cancer-related inflammation, CRI)在消化道肿瘤中的作用及机制已成为消化领域的研究热点，其中的炎性因子、炎性细胞、信号通路与肿瘤的增殖、转移、凋亡、侵袭、耐药等相关。明确CRI在肿瘤发生发展中的作用意义重大，本文就CRI在食管癌、胃癌、结肠癌中的作用及意义进行综述，以期为临床消化道肿瘤的预防与诊治提供研究思路和方法。

关键词：
消化道肿瘤
肿瘤学
肿瘤微环境
肿瘤相关性炎症
肿瘤进展
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目前，恶性肿瘤已成为严重危害全球人类健康的疾病，包括食管癌、胃癌、肝癌和结肠癌在内的消化道肿瘤几乎占恶性肿瘤的1/2,且发病率及死亡率居于多种恶性肿瘤前列[1]。尤其在我国，随着生活水平的提高、饮食结构的变化、社会压力的加剧以及心理状态的改变，恶性肿瘤已成为我国城市居民第一位的死亡原因[2]。寻找肿瘤发生发展的相关机制成为亟需解决的重点及难点问题。近年来，炎症和肿瘤的关系逐渐受到重视，其在肿瘤预防、诊断、治疗以及预后中价值不断明确[3]。

1、肿瘤相关性炎症

炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪，流行病学方面的研究证实25%肿瘤由炎症发展而来[4]。近年来，大量研究证据支持炎症与肿瘤的相关性，具体表现在以下方面：①炎症性疾病能够增加多种肿瘤的发生风险；②非类固醇类抗炎药可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率；③所有早期肿瘤微环境(tumor micro-environment, TME)中均可以发现炎性因子、炎性细胞及趋化因子等炎性相关因子；④靶向炎症相关的炎性介质、转录因子可以降低肿瘤的发生及转移； ⑤增加炎症相关因子的表达可促进肿瘤进展。基于上述发现，COLOTTA等学者[5]在2009年将肿瘤相关性炎症(cancer- related inflammation, CRI)定义为继自给自足的生长信号、抗生长信号的不敏感、回避凋亡、潜力无限的复制能力、持续的血管生成、组织浸润和转移六大特征后的肿瘤第七个特征。HANAHAN和WEINBERG教授[6]在2011年也将CRI纳入重新定义的肿瘤十大特征之一。因此，明确CRI信号通路在肿瘤发生发展中的作用机制意义重大，既能够了解肿瘤发生发展的关键靶点，也可为进一步改进肿瘤诊治提供新的思路和理念[7]。

CRI中有两个明确的通路，即外源性通路和内源性通路。无论是外源性炎症环境刺激还是内源性肿瘤基因激活，都可通过激活转录因子而诱导靶基因的表达。这些激活的转录因子主要包括核转录因子-κB(nuclear transcription factorκB,NF-κB)、信号传导和转录激活因子3(signal transducer activator of transcription 3,STAT3)、缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)等。激活的转录因子则进一步诱导细胞因子、趋化因子、活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)、环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达，进而促进肿瘤的恶性表型、治疗耐受、免疫抑制等。研究表明，CRI中除了异常炎性细胞[如肿瘤相关性巨噬细胞(tumour-associated macrophages, TAM)、肿瘤浸润性白细胞(tumour-infiltrating leukocytes, TIL)、肿瘤相关树突状细胞(tumour-associated dendritic cell, TADC)]和各种炎性因子的表达之外，CRI更多通过炎性介质所致的遗传不稳定性(genetic instability)发挥重要的作用，这些炎性介质除了本身就是致癌原外，也都参与了DNA损伤修复途径和细胞周期检测点途径，导致肿瘤基因组失稳，引起继发的肿瘤信号通路异常，从而导致癌症的发生。

越来越多的证据提示转录因子、细胞因子、趋化因子等在CRI中发挥重要作用，但不同通路之间是否存在交叉、联系、反馈、影响却难以明确；其次，在CRI复杂调控网络中，尤其是内源性通路，是否存在更上游的关键调节因子，能够调控多个通路中多个关键因子的表达，从而实现对整个信号网络的调控仍不得而知；寻找CRI关键调控因子将为肿瘤治疗提供新的靶点。

2、肿瘤相关性炎症与消化道肿瘤

消化道作为与外界直接相通的空腔管道，无论是各种共生菌、致病菌或者益生菌还是多种含消化酶的消化液的改变均可导致炎症发生。此外，消化道还含有人体最为丰富的淋巴组织，参与炎症反应和免疫应答。因此，可以断定炎症与消化道关系密切[8]。已有研究证明CRI在结肠癌、食管癌、肝癌、胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤中发挥重要的作用[9,10,11,12,13]。接下来本文将主要从食管癌、胃癌以及结肠癌中分别明确CRI在消化道肿瘤中的作用及诊治价值。

2.1肿瘤相关性炎症与食管癌

食管癌主要分为鳞状细胞癌和腺癌。目前，Barrett食管被认为是食管腺癌的癌前病变，常由胃食管返流病发展而来，而胃食管反流病作为引起食管慢性炎症常见的病因之一，即慢性炎性刺激在食管腺癌的发生中发挥重要作用[14];在胃酸和其他致癌因子的共同作用下，Barrett食管的腺上皮会发生良性增生-异性增生-癌变的过程。食管鳞癌的病因主要包括饮酒、吸烟、饮食以及HPV病毒感染，虽然没有直接证据证实慢性炎症在食管鳞癌发生发展中的作用，但是食管鳞癌中亦有表达异常的炎症信号通路。综上所述，炎症与食管癌的发生发展关系密切，如图1所示，我们之前的综述明确了CRI中的转录因子、趋化因子、炎症因子等在食管癌中发挥重要作用[15]。

图1 CRI在食管癌中的作用

CRI相关炎性因子活化NF-κB、STAT3、HIF-1α等转录因子，并使其转移至胞内，激活炎症和肿瘤的靶基因，改变肿瘤微环境，进而影响细胞增殖、血管新生、侵袭、转移及预后等。其中NF-κB可能与抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、诱导耐药相关[16]。STAT3是介导肿瘤诱导免疫抑制的重要分子，也对细胞增殖和存活、血管生成、侵袭至关重要[17]。HIF-1α过表达与静脉侵犯、不良临床效应和治疗耐药性相关[18]。COX-2几乎是所有通路的下游靶蛋白，可以通过抑制COX-2介导的炎症作为预防和治疗食管鳞癌的靶点[19]。转录因子之间也存在相互作用，其中NF-κB和HIF-1α之间可能存在交叉和代偿通路，STAT3与HIF-1α之间存在相互激活，这种相互作用在CRI中的意义仍需进一步探究。炎症反应产生的ROS不仅促进转录因子的过表达和促炎状态的产生，也会直接损害脂质、蛋白质和DNA。此外CRI相关炎性因子也可通过调节miRNA,激活癌基因和抑制抑癌基因及DNA突变，进而发挥致癌作用和炎症作用[20]。趋化因子和趋化因子受体在CRI中起着关键作用，并影响肿瘤进展的多种途径，包括肿瘤细胞增殖、血管生成、转移和生存。在食管腺癌中，CXCR7与肿瘤预后显著相关[21]。炎症因子也与肿瘤的放化疗耐药性密切相关，其中过表达IL-6可以抑制顺铂对食管鳞癌的细胞毒性，而抑制IL-6可恢复敏感性[22]。TGF-β是食管癌细胞的内源性放射抵抗因子，血清TGF-β1水平可以预测食管癌患者的放疗反应[23]。因此，CRI中的关键调控因子、受体及通路，都可作为潜在的治疗靶点。

2.2肿瘤相关性炎症与胃癌

胃癌很少发生在正常组织中，炎症往往是病变的第一步。而引起胃内慢性炎症的原因多种多样，例如喜食腌制食品、亚硝酸盐的摄入、吸烟、酒精、胃食管反流、幽门螺杆菌(helicobacter pylori, Hp)感染、EB病毒感染等[24]。已有研究证明，根除Hp不仅可以减少胃炎的发生，也可降低胃癌的发生率[25]。因此，炎症与胃癌关系密切[12]。

CRI中所激活的转录因子、细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)类等共同作用诱导各种炎性因子、黏附分子、COX-2的表达(见图2)。其中部分炎症因子可作为诊断和预后监测的标志物，例如IL-6、IL-18、IL-33、CXCR4、MMP-3、MMP-7、CCR3等。炎症释放的趋化因子与基质细胞作用招募更多炎性细胞的聚集，炎性细胞反过来释放更多炎性因子，共同作用形成促肿瘤的TME,促进胃癌中恶性细胞增殖、迁移、侵袭和转移以及血管生成，甚至改变局部抗肿瘤药物的疗效[26,27]。且CRI中炎性因子之间、炎性因子与上级信号通路相互联系，交织成网，级联放大炎症作用，可加速向胃癌的转化。但胃癌发展中的CRI涉及许多复杂的过程和机制，仍需进一步探究。已知支持胃癌的炎性因子有IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α、TGF-β。TAM产生的IL-1可以通过多种途径促进肿瘤黏附、发展、侵袭和转移，促进肿瘤的发生[28]。IL-6通过诱导癌基因和转录因子促进肿瘤细胞生长和分化、血管生成和黏附、抑制细胞凋亡等[29]。TNF-α可上调一氧化氮依赖性途径并抑制DNA修复[30]。TGF-β在早期可以抑制肿瘤生长，当抗肿瘤作用被破坏时发挥出促进肿瘤生长的作用并诱导持续增殖[31]。拮抗这些炎症因子可作为胃癌预防和治疗的靶点[32,33]。

图2 CRI在胃癌中的作用

2.3肿瘤相关性炎症与结肠癌

在结肠癌发病机制中，85%以上由经典的“腺瘤-腺癌”途径癌变而来，也有锯齿状途径进展为腺癌。而在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)相关异形性增生中，有研究证明，IBD患者中炎性指标升高者患结肠癌的风险明显增加[34]。即使在没有肠道炎症的原发性结肠癌中，肿瘤组织仍发现有炎性细胞的浸润，且炎性因子表达水平明显升高，因此炎症性肠病增加了患结肠癌的风险，且慢性炎症与结肠癌的发生、发展及预后高度相关[35]。慢性炎症也会使DNA双链断裂并且出现氧化应激损伤，影响基因的修复和表达情况，最终会导致基因突变和表观遗传改变(见图3)[36]。因此，结肠癌是炎症相关性肿瘤。

图3 CRI在结肠癌中的作用

无论是从腺瘤还是IBD向结肠癌的转变，CRI中的转录因子、细胞因子、趋化因子等均发挥重要作用。通过调控下游炎性因子的表达，涉及到结肠癌细胞增殖、转移、凋亡、侵袭、耐药，还参与到信号通路之间的交互作用。其中NF-κB在肿瘤细胞中通过调控一系列基因发挥促进增殖、抑制凋亡、增加转移以及诱导耐药的作用[37]。而活化STAT3相关通路可以提高结肠癌细胞的细胞活力、克隆形成及迁移能力，且可作为不良预后的独立风险因子。HIF-1α乏氧是肿瘤最常见的特征，可激活HIF-1,使其过度表达，从而激活下游基因表达，使肿瘤在乏氧环境中进一步增殖、生长、转移及化疗耐受[38]。有研究证实转录因子之间存在相互作用，例如STAT3与NF-κB相互作用，在结肠癌中发挥重要作用。而且CRI也与下游信号通路之间通过形成网络交联发挥相互作用；除此之外，miRNAs可调控CRI中的多条通路，而CRI中的部分因子又反过来负向调控miRNAs,又形成另外一个环路[39]。CRI中复杂环路的意义、作用及调控仍需进一步的研究[36]。IL家族、TNF-α和TGF-β在结肠癌细胞增殖、转移、EMT等发生发展中也起到重要作用。理论上可以使用生物制剂，减轻炎症反应并降低癌变风险，但有研究证实使用乌司努单抗的IBD患者反而增加了肿瘤的发生概率[40]。因此免疫抑制剂在IBD向结肠癌发展中的作用仍需进一步研究。

3、小结与展望

CRI与消化道肿瘤关系密切，无论是食管癌，还是胃癌和直肠癌，其都在肿瘤的发生发展中起到重要作用。CRI产生的趋化因子、炎症因子及转录因子等，与肿瘤的增殖、转移、凋亡、侵袭、耐药相关。随着CRI研究的不断深入，CRI在肿瘤发生发展中的作用已经成为了研究的热点。明确CRI中的关键调控因子，将有助于消化道肿瘤的预防、早期筛查、药物及治疗靶点选择，从而改善肿瘤的不良预后。

基金资助:陕西省重点研发计划(编号:2021SF-129);浙江消化道肿瘤微创诊治与快速康复研究重点实验室开放课题(编号:21SZDSYS16);

文章来源:殷坤,权昕,李杰等.肿瘤相关性炎症在消化道肿瘤中的作用及机制研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(19):3684-3688.