类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）能引起多关节疼痛和肿胀，主要特征为骨破坏、滑膜炎，最终发展为关节畸形，可累积多器官、多系统病变，如眼部、肺部、肾脏、神经系统、心血管系统、血液系统、皮肤系统等[1]。全球RA发病率为0.50%～1.00%，我国RA患病率为0.46%[2,3]。在近50年的研究发现，RA患者的死亡率是普通人群的1.5倍[4]。RA的发生涉及多种免疫细胞，尤其是辅助性T细胞17(relper T cell,Th17）和调节性T细胞（regulatory T cell,Treg）之间的平衡[5]。RA根据其临床表现可归属于中医学的“尪痹”“鹤膝风”“历节病”等范畴[6,7]。中药在调节RA患者免疫功能方面优势突出，许多研究者就单味中药及其有效成分、中药复方、中成药基于Th17/Treg平衡对RA的作用机制进行了深入探究。

1、Th17/Treg平衡与RA的关系

1.1 Th17的生物学特性及功能

Th17在免疫系统中扮演着至关重要的角色，其作用包括促进炎症反应和对抗某些病原体。Th在专业抗原提呈细胞和特定细胞因子白细胞介素（interleukin,IL)-6、IL-23、转化生长因子-β (trans forming growth factor-β,TGF-β）刺激下，激活信号传导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）途径，进一步上调转录因子维甲酸相关孤儿受体（retinoic acid-related orphan receptor,ROR)γt的表达而分化成Th17[8]。Th17细胞的增殖过程主要受到IL-23、IL-1β以及IL-21的调控。其中，IL-23通过结合其特定受体激活STAT3途径，从而显著增强Th17细胞的生存及增殖能力[9]。IL-1β作用于其相应受体后，能进一步激活下游信号通路，促进Th17细胞的增殖[10]。而IL-21则通过自我反馈机制激活STAT3，进而促进Th17细胞的增殖[11]。Th17的分化在IL-6/JAK激酶（Janus kinase,JAK）信号转导及STAT信号轴介导下，转录因子RORγt和RORα上调，Th17产生标志性细胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22，上述细胞因子通过上皮细胞诱导抗微生物肽，还可促进炎症下的趋化因子招募中性粒细胞和巨噬细胞[12]。

在炎症过程中，Th17细胞通过上调靶细胞表面的趋化因子及黏附分子的表达，促进炎症介质的局部集聚。IL-17不仅促进巨噬细胞、成纤维细胞和上皮细胞等效应细胞产生包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α）、IL-1β、和IL-6在内的炎症性细胞因子，而且通过这些介质的作用，进一步放大炎症反应，并招募更多免疫细胞至炎症部位，增强炎症反应的强度和范围[13]。IL-23主要驱动Th17的终末分化，维持Th17的功能[14]。在某些情况下，Th17细胞产生的IL-22在促进炎症的同时也具有促进受损组织修复和再生的能力[15]。Th17细胞过度活化可以导致免疫系统错误地攻击身体自身的组织，引发或加剧自身免疫性疾病。

总体而言，Th17细胞是免疫系统中的关键参与者，它们在保护宿主免受某些病原体侵袭、调节炎症反应以及参与自身免疫性疾病的发展中发挥着重要作用。然而，Th17细胞的活性需要被精确调控，以避免过度的炎症反应和免疫性疾病的产生。

1.2 Treg的生物学特性及功能

Treg是一种关键的免疫调节细胞，具有保持免疫稳态、防止自身免疫反应和调控炎症反应的生物学功能。Treg由初始的Th在TGF-β刺激下形成。Treg细胞表面通常高表达IL-2受体α链和Th核心受体以及独特的转录因子叉头盒蛋白P3(fork head protein P3,Foxp3），能分泌IL-4、IL-10、IL-35和TGF-β等细胞因子，在免疫稳态和诱导免疫耐受中发挥核心作用[16]。Foxp3和STAT5参与Treg活化，Foxp3对Treg的分化和功能的维持至关重要，Foxp3表达增强可促使Th转化为Treg细胞进而发挥免疫抑制功能[17]。缺乏Foxp3的情况下，会产生缺乏调节功能的Treg细胞[18]。IL-10和TGF-β是诱导Treg产生的关键细胞因子，可通过不同的机制抑制炎症反应[19]。Treg可以通过分泌IL-10来执行其免疫抑制功能，抑制炎症细胞的活化和促炎细胞因子的产生；在Treg分化过程中，TGF-β与IL-2共同作用促进Foxp3的表达，维持Treg的稳定性和免疫抑制功能[20]。此外，Treg细胞还可以通过IL-10和TGF-β抑制肥大细胞和嗜酸细胞的活化和脱颗粒[21]。Treg对IL-2的依赖性极高，它们依赖IL-2进行自身的生存和增殖，并通过消耗环境中的IL-2抑制效应T细胞的活性，发挥免疫抑制作用[22]。IL-2与其高亲和力受体结合后，启动JAK/STAT5信号通路，促进Foxp3的表达和稳定[23]。此外，IL-2还有助于维持Treg的表型稳定性，防止它们向其他效应T细胞亚群转化[24]。

Treg细胞是一种抑制免疫应答的免疫细胞，可以防止过度反应引起的机体伤害，其主要功能是通过调节其他免疫细胞的活动来调节免疫反应，进而减少免疫细胞的攻击，保护健康细胞不受炎症细胞伤害，并维持免疫耐受性。

1.3 Th17/Treg平衡与RA的关系

RA是风湿免疫科常见疾病，其发病机制复杂。在RA早期，Th可塑性改变倾向于发生Th17转化[25]。分析RA患者与健康人血液中的基因对比发现，RA患者的Th17细胞中致病基因高表达，不仅产生典型的细胞因子如IL-17、IL-23和IL-21，还包括与炎症和细胞归巢相关的多种因子[26]。在RA发展过程中，Th17/Treg处于失衡状态。Th17与Treg具有相反的功能，Th17能够分泌促炎因子，引起炎症反应和自身免疫，Treg可抑制促炎因子释放并维持机体免疫稳态。RA活动期Th17持续活化，分泌的促炎因子显著增加进而刺激滑膜成纤维细胞和上皮细胞分泌IL-6、IL-8和前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2），促进局部炎症反应，调节破骨细胞的生成，影响骨吸收的过程[27]。RA过程中，Treg分泌的抗炎性细胞因子IL-10和TGF-β降低，Th17分泌促炎性细胞因子IL-7、IL-17、IL-22、IL-1β和TNF-α增加，表明Treg/Th17失衡[28]。详见图1。

Th17和Treg在RA的发病机制中发挥关键作用，它们之间的平衡与RA的发展紧密相关。因此，调节这两种细胞的活性和功能可能是改善RA治疗效果的关键策略。

2、中药基于Th17/Treg平衡对RA的作用

2.1 单味中药及其有效成分

治疗RA的中药功效多以通经活血、清热解毒、通络止痛为主。姜黄性温，味辛、苦，归肝、脾经，具有活血理气、通经止痛等功效。刘志勇[29]对姜黄中的姜黄素进行研究，结果表明姜黄素可抑制RA患者的Th17/Treg失衡，进一步探究其机制发现，Th细胞上清液中IL-17水平降低，TGF-β1水平升高。苦参性寒，味苦，归心、肝、胃、大肠、膀胱经，具有清热燥湿、杀虫止痒、利尿通淋的功效。詹静慧等[30]对苦参的主要成分苦参碱进行研究发现，苦参碱能够抑制RA小鼠脾脏中B淋巴细胞Toll样受体9(Toll-like receptors 9,TLR9）、IL-21、STAT3、p-STAT3的蛋白和m RNA表达，得出结论苦参碱可能通过调节B淋巴细胞中TLR9/STAT3通路进而调控Th17/Treg平衡，发挥缓解RA症状的作用。另有研究表明，苦参碱调节Th17/Treg平衡与调节肠道菌群相关[31]。龙胆性凉，微苦，入肺、肝、胃经，具有清热燥湿、疏肝利胆、利尿通淋之效。在体内外实验中证实，龙胆主要成分龙胆苦苷可通过调节磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B (bprotein kinase B,Akt）通路进而调节Th17/Treg平衡延缓RA[32]。白藜芦醇是多酚类化合物，在中药虎杖中含量较高，具有抗炎、抗氧化、免疫调节等作用[33]。白藜芦醇可通过重塑肠道菌群调节Treg的免疫功能，发挥缓解RA症状的作用，经白藜芦醇治疗的RA小鼠脾脏中Treg的比例升高，RA小鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-1β降低，并与肠道3种杆菌（乳酸杆菌、拟杆菌和双歧杆菌）呈正相关[34]。豨莶草性寒，味苦，归肝、肾经，具有祛风除湿、通利关节、清热解毒等功效。现代研究表明，豨莶草可降低RA大鼠血清和滑膜中IL-23、IL-22、IL-17、IL-6、IL-21水平，进而抑制IL-23/Th17炎症轴，降低炎症水平，缓解症状[35]。另有研究显示，雷公藤[36]、益母草[37]、牛膝[38]、栀子[39]、黄连[40]、大蒜[41]、飞龙掌血[42]、积雪草[43]、伸筋草[44]都具有调节Th17/Treg平衡的作用，从而改善RA相关症状。详见表1。

2.2 中药复方

经文献查阅，应用经方、验方治疗RA的医家很多。本文通过对文献的整理，总结出中药复方清络通痹方、羌活地黄汤、独活寄生汤、甘草附子汤等通过养阴、清热、祛风、散寒、化瘀、解毒、涤痰、祛湿、舒筋、活血、宣痹、通络等功效对RA中Th17/Treg平衡具有调控作用。周学平教授传承国医大师周仲英教授的学术思想，提出治疗RA以养阴清热、宣痹通络之法，创立清络通痹方[45]。清络通痹方由生地黄、青风藤等药物组成。清络通痹方通过调节RA患者Th17/Treg平衡，抑制促炎因子IL-17、IL-6、IL-23的释放和外周血RORγt m RNA表达；提高抑炎因子IL-10、IL-35、TGF-β释放和Foxp3 m RNA表达，从而缓解RA患者的病情[45]。羌活地黄汤为我国名医沈丕安教授的经验用方[46]。羌活地黄汤由羌活、生地黄等8种中药组成。研究表明，羌活地黄汤可通过调控RA小鼠中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP)-3、MMP-13以及血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）、核因子-κB受体活化因子配基（Receptor Activator for Nuclear Factor-κB Ligand,RANKL)m RNA表达，恢复Th17/Treg平衡从而防治RA[47]。独活寄生汤是记载于《备急千金要方》的祛湿剂。独活寄生汤可降低RA患者IL-17水平，提高IL-10、TGF-β水平，并提高Foxp3、p-Foxp3的蛋白表达，进而调节Th17/Treg平衡[48]。体内实验研究发现，独活寄生汤可降低TNF-α、IL-1β、IL-17A、γ干扰素（Interferon-γ,IFN-γ)-γ水平，抑制TLR2/p38丝裂原活化蛋白激酶（p38mitogenactivated protein kinase,p38 MAPK）/核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB）通路的激活[49]。甘草附子汤出自《金匮要略·痉湿暍病脉证治第二》，具有温阳散寒、祛风除痹的功效。甘草附子汤能降低RA小鼠中促炎因子IL-6、IL-17、TNF-α、RORγt mRNA表达，提高IL-10和Foxp3的mRNA表达，恢复Th17/Treg平衡[50,51]。桂枝芍药知母汤是记载于《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》的祛湿方，具有祛风逐湿、通阳行痹的功效。桂枝芍药知母汤可通过降低IL-22、IL-21、IL-17 mRNA表达水平，提高TGF-β、IL-10 mRNA表达水平，进而调节Th17/Treg平衡，其作用机制可能与抑制JAK2/STAT3信号通路相关[52]。另有研究显示，二妙散[53]、小乌桂汤[54]、滋肾通络方[55]、断藤益母汤[56]、二藤通痹汤[57]、龙藤汤[58]都可通过调节Th17/Treg平衡来防治RA。详见表2。

图1 RA中Th17/Treg平衡调控机制图 

表1 单味中药及其有效成分基于Th17/Treg治疗RA的作用靶点  

表2 中药复方基于Th17/Treg平衡治疗RA的作用靶点

2.3 中成药

中成药是在中医药理论指导下，以中药为原材料，为了预防及治疗疾病，按规定的处方和制剂工艺将其加工制成一定剂型的中药制品。RA患者往往需要长时间服药，而中成药具有易于携带、不易变质、治疗效果良好等优点。仙方颗粒、秦息痛片、雪莲注射液、金藤清痹颗粒等中成药主要以祛风散寒、通络止痛、清热解毒、活血消肿为主，发挥抗炎、抗氧化、抗病毒等作用。

仙方颗粒具有祛风散寒、通络止痛之效。仙方颗粒主要由威灵仙、细辛等中药组成。研究证实，仙方颗粒可降低RA大鼠中TNF-α、IL-10、IL-17、RORγt水平，提高大鼠滑膜组织Foxp3 m RNA表达，进而调节Th17/Treg平衡，发挥抗炎作用[59]。秦息痛片主要成分为青风藤，具有祛风通络、通利小便的功效。临床研究表明，秦息痛片可通过降低RA患者IL-37、IL-17、IL-6水平，调节Th17/Treg平衡，减轻患者炎症症状[60]。雪莲注射液主要成分为天山雪莲，具有补肾助阳、祛风除湿、活血通经等功效。李潭等[61]研究表明，雪莲注射液可以降低RA小鼠血清及滑膜组织中IL-2、IL-6、IL-21的分泌，调节Th17的分化，进而防治RA。金藤清痹颗粒由金银花、青风藤等中药组成，具有清热解毒、活血通络、消肿止痛、通痹除湿之效。现代药理研究发现，金藤清痹颗粒具有抗炎、抗氧化、抗病毒、增强免疫的作用，可明显缓解RA患者的症状，提高疗效[62]。研究发现，金藤清痹颗粒可通过调节RA大鼠模型Th17/Treg平衡，抑制TLR4/NF-κB信号通路转导，发挥抗RA作用[63]。尪痹舒胶囊由马钱子和白芥子等中药组成，具有活血通络、益气补血、滋补肝肾、祛风止痛等功效。尪痹舒胶囊可降低RA大鼠IL-17水平、RORγt蛋白表达，提高IL-10、TGF-β1水平及Foxp3蛋白表达，使病变部位的Th17/Treg恢复平衡[64]。另有研究证实，云南白药[65]、五藤膏[66]、蠲痹颗粒[67]、脊蛇祛湿胶囊[68]都可通过调节Th17/Treg平衡来防治RA。详见表3。

3、总结与展望

外实验均证明中药可以多成分、多靶点防治RA。相比于现代西医治疗，中医药因其天然成分和整体调理的特性，通常具有较低的副作用和较好的耐受性。然而，中药防治RA仍有不足之处，目前的中药研究多为祛风通络、活血通经、清热解毒类，多用以治疗RA初、中期风寒痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、瘀血阻络证。对于RA后期，气血亏虚证、肝肾不足证目前研究较少；临床研究采集的样本数量不足，样本来源单一，无法排除区域差异性；专家经验用方缺乏大数据分析，导致临床的推广有限；目前中药基于有效成分的研究较少且多作用于某单一成分，有待挖掘多成分的相互作用；中药防治RA多以内治法为主，有待探索外治法及内外治法联合应用；动物实验中，动物模型多为西医模型，中医不同证型动物模型研究较少。中药防治RA作用机制尚未完全挖掘，具有很大的挖掘前景。因此，单味中药及其有效成分、中药复方、中成药干预RA中Th17/Treg平衡具有很大的发展前景，仍需深入探究RA的作用机制，为中药防治RA提供科学完备的理论基础。

综上，中药可以调节RA的Th17/Treg平衡，减轻炎症反应，维持机体的免疫反应。临床研究、体内  

表3 中成药基于Th17/Treg平衡防治RA的作用靶点

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基金资助:国家自然科学基金项目(82074324); 吉林省科技厅项目(20210101235JC);

文章来源:蒋昕,潘志,王颖航.基于Th17/Treg平衡对类风湿关节炎作用机制的研究概况[J].湖南中医药大学学报,2024,44(06):1117-1123.