随着生活､学习及工作压力的增加,越来越多的人深受抑郁的困扰,其逐渐成为全球健康的重大威胁[1]｡抑郁症以情绪低落､快感缺乏､认知功能受损为主要的临床表现,同时伴有睡眠障碍及自主神经功能障碍,如易疲乏､食欲减退､便秘等症状,更甚者具有自残､自杀倾向,其对患者的生活产生严重影响[2]｡目前临床上多选用5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(艾拉法辛)､选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(舍曲林)及三环类抗抑郁药(去甲替林)等进行抗抑郁治疗[3],上述药物虽在抗抑郁治疗中发挥重要作用,但其作用较单一局限且不良反应明显,长期服用会产生头晕､恶心呕吐､体质量增加和性功能障碍等不良反应[4]｡随着临床研究的不断进展,发现中医药及中西医联合治疗抑郁的效果明显优于单独使用西药,其不仅能降低不良反应发生的概率,还能控制病情进展,甚至可减少西药用量,起到减毒增效的作用[5]｡中医药及中西医结合治疗成为新的趋势,更多的科研人员投身其中进行讨论与研究｡

柴胡疏肝散出自《景岳全书·古方八阵》“治怒火伤肝,左胁作痛,血苑于上,柴胡疏肝散主之”｡原方由柴胡､陈皮､川芎､香附等组成[6]｡柴胡疏肝散由四逆散加减所得,组方辛散酸敛合用,肝脾气血兼顾,可疏肝解郁,行气止痛,是治肝气郁结的经典方[7]｡柴胡为其君药,条达肝气;川芎活血行气,止痛解郁,香附清郁解热,理气降躁共为臣药,助柴胡条达肝经郁结,且增活血行气止痛之功;枳壳､陈皮理气行滞,芍药养血柔肝,缓急止痛均为佐药;甘草调和药性为使药[8]｡临床及药理实验研究证实柴胡疏肝散及其单味药可以从多部位､多靶点､多环节同时进行抗抑郁治疗,通过查阅相关文献资料,现将柴胡疏肝散及其单味药治疗抑郁的临床及药理机制探究归纳如下｡

1、柴胡疏肝散抗抑郁的临床研究

1.1改善抑郁状态临床多用汉密尔顿抑郁量表(Hamiltondepressionscale,HAMD)､焦虑自评量表(self-ratinganxietyscale,SAS)､抑郁自评量表(self-ratingdepressionsca,SDS)等来判断患者焦虑抑郁的严重程度,从而进行相关治疗[9]｡刘永辉等[10]通过观察60位抑郁患者后得出,经柴胡疏肝散治疗后的脑干听觉诱发电位(BAEP)和视觉诱发电位(VEP)的变化更加显著,其BAEP中Ⅲ波及VEP的各波段的潜伏期缩短效果明显优于经盐酸帕罗西汀片治疗,同时其不良反应小｡周荣等[11]将符合抑郁诊断标准的72名患者随机分为两组,第1组采用度洛西汀联合柴胡疏肝散加减治疗,第2组单用度洛西汀治疗,在连续治疗4周后,两组患者精神状态虽均得到显著改善,但第1组的症状改善更显著,同时第1组还可提升患者认知功能,且不良反应较单独使用度洛西汀少｡杨满菊[12]采用随机对照法探究西药联合柴胡疏肝散与单用西药治疗帕金森抑郁的疗效,将60名帕金森抑郁患者随机分为治疗组与对照组,治疗组采用西药联合柴胡疏肝散治疗,另一组单用西药治疗,连续治疗8周后两组的抑郁症状均有改善,但在HAMD量表评分改善情况来看,治疗组较对照组更有优势,且治疗组治疗的有效率达90%,且口干､便秘､失眠等症出现的概率明显低于对照组,而且中药可明显降低西药的不良反应,减毒增效效果明显｡楚天云等[13]在采用帕罗西汀治疗慢性疼痛所致抑郁的基础上,一组合并柴胡疏肝散联合腹针治疗,另一组联合逍遥散治疗,经6周连续治疗后,柴胡疏肝散组的5-羟色胺(5-HT)､脑源性神经营养因子(BDNF)显著提高,血清细胞因子中白细胞介素-6(IL-6)､白细胞介素-1β(IL-1β)等显著下降,有研究表明血清中5-HT､去甲肾上腺素(NE)等的浓度上升越高,其抑郁症状及各种量表评分的改善越显著,表明柴胡疏肝散联合腹针治疗后,抑郁症状不仅能快速改善且疗程短､无痛､复发率低,两者各自发挥优势,标本兼治,对焦虑抑郁有较好的综合疗效｡

1.2改善睡眠障碍

根据相关研究证实不同类型抑郁患者的焦虑抑郁与失眠的相关性都较高,因此可从改善睡眠来缓解焦虑抑郁[14],刘瑞粉[15]随机将90位失眠患者分成两组,对照组采用艾司唑仑治疗,观察组则用艾司唑仑联合柴胡疏肝散加减治疗,经过4周治疗后,两组的中医证候､睡眠质量､抑郁状态均改善,但观察组的匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分和SDS评分明显低于对照组,证实柴胡疏肝散加减在改善中医证候､抑郁状态及睡眠障碍方面发挥重要作用,且不良反应也较单独使用艾司唑仑少｡柳心[16]研究发现,与单服黛力新相比,柴胡疏肝散联合黛力新治疗抑郁症的疗效更显著,其在治疗8周后患者HAMD､PSQI评分较治疗前均改善,且在治疗8周后有效率达90.0%,表明柴胡疏肝散不仅对抑郁治疗具有良好效果,而且对抑郁引起的失眠､焦虑等症状有很好的改善｡张焕芝等[17]研究发现,运用柴胡疏肝散联合右佐匹克隆片治疗抑郁症伴失眠的患者效果明显优于单用右佐匹克隆片治疗,且不良反应少｡

1.3改善中医证候评分

中医将抑郁症归为“郁证”范畴,多因情志内伤引起的肝失疏泄所致肝气郁结,主要通过理气活血､疏肝解郁来达到治疗目的[18]｡王亚飞等[19]研究表明柴胡疏肝散加减对肝气郁结型抑郁患者的症状有明显的改善,其不仅能改善抑郁状态,且不良反应发生的概率以及中医证候积分明显低于单纯使用抗抑郁的西药｡吕冉等[20]将90例功能性消化不良(FD)患者随机分为柴胡疏肝散组及中药模拟颗粒组,研究发现,两组在同时治疗28d后,治疗组的中医证候评分及SAS､SDS积分改善更显著,同时患者的胃排空功能及焦虑抑郁状态也得到改善｡黄铭等[21]发现柴胡疏肝散合血府逐瘀汤加减治疗冠心病稳定型心绞痛(SAP)2周后超敏C反应蛋白(hs-CRP)､基质金属蛋白酶-9(MMP-9)､肿瘤坏死因子-α(TNF-α)､高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等指标及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和HAMD评分均显著改善,且患者的焦虑也较前改善｡据统计焦虑症在冠心病(CHD)患者中的发病率约为40%~70%[22],CHD的危险因素除了传统的高血压､高血脂等因素,情绪刺激亦是重要诱因之一,柴胡疏肝散不仅能通过增加冠状动脉血流量､改善心肌缺血缺氧及抑制血管平滑肌收缩等来改善冠心病,还能减缓患者的负面情绪,对于因冠心病所引发的焦虑抑郁疗效甚好[23]｡综上所述,柴胡疏肝散不仅能改善中医证候评分和降低抑郁症患者的HAMD､SAS､SDS评分,亦可减少抑郁患者西药的摄入量及减缓药物的不良反应｡与此同时柴胡疏肝散对失眠､焦虑､消化道反应也有治疗作用[24]｡但是上述的临床研究仍有欠缺,需要进一步完善,如样本量少､指标不精确､评分标准不统一､缺少复发情况的统计,因此需要加大样本量､规范评分标准等｡

2、柴胡疏肝散抗抑郁药理机制研究

柴胡疏肝散抗抑郁作用机制复杂多样,本文将从单胺类神经递质水平､神经营养因子､炎症反应等机制来阐述柴胡疏肝散及其单味药抗抑郁作用｡

2.1调节神经营养因子

神经营养因子(NTF)在预防神经元的受损凋亡及维持中枢和周围神经系统神经元的生长､发育都发挥重要作用,其活性的降低会导致中枢及周围神经元的存活率降低以及突触的可塑性下降,从而诱发抑郁[25]｡BARDEYA等[26]于1982年首次在猪脑中发现BDNF,其是神经营养因子家族中的重要成员｡BDNF在脑部各个区域均有表达,但以额叶､杏仁核与海马表达水平更高,这些脑区恰与抑郁的发生紧密相关,BDNF对于神经细胞的存活､修复､再生以及突触塑造方面等均有作用,还可结合酪氨酸激酶受体B启动细胞内下游信号通路,如胞外信号调节通路(ERK)､环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)､蛋白激酶B(AKT)､丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路,达到抗抑郁的作用[27]｡药理实验研究表明,柴胡疏肝散可能通过提升大鼠杏仁核､海马､额叶皮质部位BDNF及TrkB的表达来进行抗抑郁治疗[28]｡柴胡疏肝散中的柴胡可显著提高p-CREB､BDNF､Bcl-2等受体的表达,亦可通过下调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)､Bcl-2关联X蛋白(Bax)等的表达,抑制海马神经元凋亡[29],橙皮苷通过上调GR､下调NR2B从而减少神经细胞凋亡及改善神经元损伤,达到抗抑郁作用[30]｡

2.2调节单胺类神经递质水平

柴胡疏肝散通过调节5-HT､多巴胺(DA)和NE等神经递质达到抗抑郁的作用｡5-HT的传递可使精神愉悦､情绪放松,大脑中缝核为其主活动区,5-HT生成的主原料是色氨酸,色氨酸可在色氨酸羟化酶2(TPH2)的作用下生成5-HT;亦在吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的作用下生成犬尿氨酸(KYN),色氨酸-五羟色胺(TRP-5-HT)及色氨酸-犬尿氨酸(TRP-KYN)通路为色氨酸的代谢通路,TPH2是主要的限速酶,当其缺失时会引起抑郁[31],药理实验研究证明,柴胡疏肝散通过提高中缝核内TPH2的浓度以促进色氨酸更多转化为5-HT,发挥抗抑郁作用[32]｡马玉峰等[33]研究表明柴胡疏肝散通过调节大鼠前额叶皮质及海马中5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)､5-HT､NE等的浓度水平,从而有效改善了肝郁大鼠行走困难､活动量少及呆滞等情况起到抗抑郁的作用｡赵慧源等[34]研究表明柴胡的主要成分柴胡皂苷有a､b､c､d4种结构,但只有a､d结构具有抗炎作用,其可上调大鼠脑中的多巴胺及5-羟色胺､高香草酸､去甲肾上腺素等水平的表达;柴胡皂苷a可上调脑内单胺类神经递质改善神经细胞损伤,达到治疗抑郁的目的｡潘中瑛等[35]研究表明柴胡疏肝散联合帕罗西汀进行抗抑郁治疗可显著提高5-HT的浓度,且不良反应明显低于单独使用帕罗西汀｡

DA是一种帮助细胞传送脉冲的神经传导物质,亦是NE的前体,其脑内分泌物与人的情感相关,传递兴奋及快乐的信号[36]｡研究表明,低DA者表现为焦虑､悲伤和注意力下降,低NE的患者动机和快感缺失[37]｡滕海英等[38]研究发现柴胡疏肝散通过上调抑郁患者海马组织中NE､DA及5-HT含量,促进兴奋的传递达到抗抑郁的作用｡川芎挥发油通过提高NE及DA含量发挥抗抑郁的作用[39],柴胡疏肝散中的香附亦可通过提高脑内5-HT及DA的浓度,从而改善患者的抑郁症状[40]｡

2.3调控信号通路

研究表明,抑郁的发生可能与神经递质紊乱及ERK1/2-CREB-BDNF等信号通路的异常有关,而柴胡疏肝散恰可以激活ERK1/2-CREB-BDNF信号通路并且还可提升TrkB､ERK1/2mRNA等的表达,达到抗抑郁的作用[41]｡胡丹等[42]研究发现经过柴胡疏肝散治疗21d后,卒中后抑郁(PSD)大鼠海马中的BDNF和TrkB表达水平均提升,大鼠的抑郁状态明显改善,表明柴胡疏肝散通过BDNF/TrkB信号通路发挥抗抑郁作用｡杜雅薇等[43]研究发现,柴胡疏肝散组大鼠P-ERK与ERK1/2神经元海马CA3､DG区细胞数明显上升,模型组与之相反,提示柴胡疏肝散发挥抗抑郁作用机制主要通过调节大鼠海马区ERK1/2､P-ERK信号通路｡

研究发现NO/cGMP的信号通路异常是抑郁的发病机制之一[44-45],一氧化氮(NO)是在一氧化氮合酶(NOS)与氧气的参与下合成的,NO具有神经保护､神经传递以及神经毒性的作用,NO在抗抑郁过程中具有双向调节作用,过量的NO会引起神经毒性,环磷酸鸟苷(cGMP)的合成在体内迅速增加,抑郁状态明显加重,浓度低时具有抗抑郁作用[46]｡吴丽等[47]研究发现芍药苷､芍药内酯苷可降低NO､cGMP在脑内的含量,抑制NO/cGMP信号通路,表明柴胡疏肝散内的芍药苷､芍药内酯苷可通过调节NO含量水平达到抗抑郁目的｡

大脑前额叶皮层(PFC)是调节记忆和情绪的核心区域,该区域的神经炎症被认为是抑郁的重要发病机制,沉默信息调节蛋白1(SIRT1)/核因子-κB(NF-κB)为该区域的重要信号通路,NF-κB是此信号通路下游重要的调节因子,SIRT1可抑制NFκB的活化,进而抑制炎性反应[48]｡肖迪等[49]研究发现在柴胡疏肝散的作用下抑郁大鼠PFC中的SIRT1､蛋白水平及IB的IOD值明显降低,抑郁症状得到改善,得出柴胡疏肝散可能通过调节SIRT1/NF-κB信号通路发挥抗抑郁作用｡

2.4抗炎症反应

研究表明,炎性反应可以促使免疫细胞分泌大量的促炎因子,如白细胞介素1(IL-1)､IL-6､TNF-α､干扰素-γ(IFN-γ)等,从而诱发抑郁症的发生[50]｡药理研究表明,柴胡疏肝散可以下调血清TNF-α和海马NF-κB表达水平,高剂量组相对低剂量组指标下调更显著,NF-κB是炎性细胞因子基因转录的关键调控因子,IL-1､IL-6､TNF-α等均是其靶基因,当NF-κB上调会介导下游更多炎症反应介质如前列腺素E2､环氧化酶2等,此类介质会导致IDO表达增加,抑制5-HT的合成,从而诱发抑郁,因此柴胡疏肝散具有抑制神经炎症作用[42]｡姜睿等[51]研究表明柴胡疏肝散加减治疗后患者血清IL-6､C反应蛋白(CRP)及TNF-α水平显著下降,表明柴胡疏肝散能改善炎症状态,使体内炎症介质稳定｡高秋爽等[52]研究表明,经柴胡疏肝散治疗后,不仅能将HAMD评分､NIHSS评分及中医症状评分下调,且血脂指标和血清中的IL-6､CRP､TNFα的表达水平显著下降,表明柴胡疏肝散加减治可通过抑制炎症反应达到抗抑郁｡赵岳等[53]研究表明,柴胡疏肝散联合氟西汀治疗后的IL-1β､IL-6和hs-CRP水平显著降低而发挥抗抑郁作用,且出现口干､疲惫嗜睡､震颤等不良反应较单纯使用氟西汀治疗少｡

3、柴胡疏肝散中单味药有效成分治疗抑郁的研究

研究表明,柴胡疏肝散中单味药有效成分主要有柴胡皂苷､橙皮苷､乙酸乙酯､正丁醇､新橙皮苷､橙皮素､藁本内酯､洋川芎内酯､辛弗林､苯甲酰芍药苷､木犀草素､异甘草苷[53]等｡柴胡疏肝散中单味药有效成分作用的具体靶点及其对抑郁治疗作用机制的研究总结见表1｡

表1柴胡疏肝散中单味药有效成分治疗抑郁的作用机制

4、小结与展望

综上所述,抑郁的发病机制尚不明确,根据大量临床研究证实抑郁多从调节神经营养因子､调节单胺类神经递质水平､逆转HPA轴功能亢进等来进行改善｡柴胡疏肝散是目前有效的抗抑郁中药方,其复方根据病情可灵活加减,不良反应相对单独使用西药少,患者依从性高,是相对安全可靠的抗抑郁药｡药理研究表明柴胡疏肝散抗抑郁具有全方位､多靶点､安全性高等特点,可通过调节神经营养因子以减少神经细胞凋亡及改善神经元损伤,提高脑内单胺类神经递质含量,降低炎症细胞因子,进行抗炎症反应及调控信号通路等方式达到抗抑郁的作用,但柴胡疏肝散治疗抑郁仍存在以下问题需要解决:一是相关参考文献量少及实验纳入样本量少;二是临床疗效指标不统一;三是临床应用多是联合相关西药,单方及其单味药对抑郁治疗待进一步研究;四是缺乏中医辨证分型和方剂加减配伍等相关的研究;五是缺乏对谷氨酸系统､逆转HPA轴功能亢进及调节脑-肠-菌群等的研究｡据此,未来可从以上不足之处入手挖掘柴胡疏肝散治疗抑郁的新靶点及新层次,亦可从网络药理学入手,探究柴胡疏肝散如何发挥抗抑郁的作用[62],根据探究的结果制定相对统一且规范的量化评价体系,以期为柴胡疏肝散治疗抑郁提供科学依据｡

参考文献:

[3]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第四版)[J].中华神经科杂志,2020,53(12):14.

[4]罗珺钰,刘芳,罗耀辉,等.抑郁症的中西医药物治疗进展[J].云南中医中药杂志,2019,40(5):84-87.

[5]赵欣,胡玉英.帕金森病抑郁的中西医治疗研究进展[J].中医临床研究,2022,14(33):85-88.

[6]张介宾.景岳全书[M].太原:山西科学技术出版社,2006.

[7]朱婷钰,赵杼沛,安宏,等.刘剑锋教授运用柴胡疏肝散临证经验[J].中国民族民间医药,2023,32(2):61-65.

[8]高雪松,赵静洁.柴胡疏肝散治疗抑郁症研究进展[J].河南中医,2022,42(4):629-633.

[9]张英美,王亚丽,常人瑞,等.柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的研究进展[J].江苏中医药,2022,54(10):79-82.

[10]刘永辉,曾胜,段志刚,等.柴胡疏肝散对原发性抑郁症患者脑诱发电位的影响[J].湖北中医杂志,2014,36(2):5-6.

[11]周荣,陈克龙,吴志敏,等.柴胡疏肝散联合度洛西汀治疗帕金森病抑郁临床观察[J].浙江中西医结合杂志,2016,26(1):50-52.

[12]杨满菊.柴胡疏肝散改善帕金森病患者抑郁症状疗效评价[J].光明中医,2010,25(1):31-32.

[13]楚天云,巩子汉,弓永莉,等.柴胡疏肝散联合腹针治疗慢性疼痛所致抑郁的临床观察[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(9):94-99.

[14]王筱君,阎红,李俊.失眠与焦虑､抑郁相关性的临床研究[J].中国误诊学杂志,2009,9(22):5325-5326.

[15]刘瑞粉.柴胡疏肝散加减治疗肝气郁结型失眠的临床疗效[J].实用中西医结合临床,2022,22(1):35-37.

[16]柳心.柴胡疏肝散联合针刺治疗抑郁症30例临床观察[J].浙江中医杂志,2021,56(6):425-426.

[17]张焕芝,朱向东,张静霞,等.柴胡疏肝散联合右佐匹克隆片对肝郁气滞型失眠症的疗效观察[J].中医研究,2016,29(6):5-7.

[18]章艳,刘永侠,任娜.循证干预措施对高危产妇产后抑郁症应用效果及心理状态分析[J].贵州医药,2020,44(2):313-314

基金资助:国家自然科学基金(82374236);

文章来源:哈迎昕,郭晓慧,邓汉沣,等.柴胡疏肝散及其单味药抗抑郁研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2025,27(02):124-128.