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HIV蛋白在HIV感染者肿瘤发生机制中的作用及研究进展

2024-04-22 56 上传者：管理员

摘要：HIV基因编码的基质蛋白p17、糖蛋白gp120、反转录酶、Tat蛋白和Nef蛋白等广泛参与了肿瘤细胞的增殖与侵袭，且与肿瘤微环境的形成密切相关。近年来，有关HIV基因编码蛋白对HIV感染者肿瘤发生、发展进程以及调控机制有较多进展。本文就HIV基因编码蛋白对HIV相关肿瘤的调控机制进行综述。

关键词：
HIV感染
发生机制
基因
肿瘤
艾滋病病毒
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众所周知，HIV感染者肿瘤的发病率高于一般人群，不仅包括霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤和宫颈癌等艾滋病定义肿瘤，还包括肺癌、消化道肿瘤、肛门癌、阴茎癌等非艾滋病定义肿瘤[1]。随着c ART的广泛开展，艾滋病定义肿瘤发病率显著减少，但非艾滋病定义肿瘤仍呈显著增加趋势。HIV感染者之所以易发生肿瘤，与其长期免疫抑制、持续的炎症状态、乳头瘤病毒等肿瘤相关病毒感染以及长期接受c ART带来的机体损伤等有关[2]。科学研究已发现HIV基因编码的蛋白参与了艾滋病定义肿瘤发生、发展和转移等多个环节。近年来，HIV蛋白与肿瘤发生机制之间的关系研究获得很大进展，本文结合相关文献，就HIV蛋白在HIV相关肿瘤中的作用及研究进展做一综述。

1、HIV基因组结构与功能

HIV基因组由两条正链RNA组成，基因组全长约9.8kb。结构基因gag编码四种蛋白p17、p24、p13和p6，结构基因env编码两种蛋白gp120和gp41，上述蛋白构成病毒粒子核心和包膜的结构成分[3]。结构基因pol编码三种蛋白，分别为病毒复制所需要的内切核酸酶、反转录酶和蛋白合成酶[4]。另外，调节基因，tat、rev、nef、vpr、vpu和vif等负责调控HIV基因组基因的表达，或调控与宿主细胞相关基因的相互作用[3]。

2、HIV蛋白参与HIV感染者肿瘤的发生和发展

2.1 基质蛋白p17及其变体可促进淋巴瘤和乳腺癌的发生与发展

基质蛋白p17由gag基因编码，在病毒释放过程中或之后不久，由HIV蛋白酶从gag多肽上切割成单体p17蛋白[5]。成熟的p17蛋白由132个氨基酸组成，包含五个主要的α-螺旋结构和一个高度碱性的三股β-折叠片[5]。在HIV生命周期中，p17（单体或处于gag多肽中）蛋白主要参与病毒粒子进入宿主细胞、核心成分入核、装配和释放等进程[6]。p17蛋白不仅存在于宿主细胞内，在血浆、淋巴组织等也有分布[7]。

p17及其变体可促进体内微血管和淋巴管形成，从而形成有利于淋巴瘤发生、生长和迁移的微环境，这可能是p17参与淋巴瘤发生发展的主要机制。BASTA等[8]采用在重组基底膜复合物中注射p17的体外实验方法，证实p17确可促进实验体系内血管生成和淋巴管生成，研究者据此认为p17可能通过促进血管和淋巴管生成来触发和维持肿瘤生长。CARROLL等[9]研究发现，HIV转基因小鼠可自发形成B细胞淋巴瘤，在该淋巴瘤模型中，仅p17蛋白的表达水平增高且未发现其他蛋白表达，而且，p17可导致重组激活基因重组酶（Rag1/2）的表达增加，从而导致B细胞基因组不稳定，易发生重组错误，最终导致B细胞恶性肿瘤。近期，CACCURI等[10]分别对合并淋巴瘤的HIV感染者血浆样本和未合并淋巴瘤的HIV感染者血浆样本进行p17测序分析，发现前者血浆样本中p17变体检出率显著高于后者，表明p17变体与HIV感染淋巴瘤的发生有密切关系。

关于p17蛋白及其变体促进微血管和淋巴管形成的分子机制也有较多研究进展。现已发现，p17及p17变体可发挥与IL-8类似的趋化因子活性，通过与内皮细胞表面受体CXCR1和CXCR2相互作用，并激活蛋白激酶B依赖的细胞信号调节激酶（ERK）来促进内皮细胞血管生成，形成毛细血管样结构，产生有利于肿瘤生长和维持的微环境[11]。GIAGULLI等[12]用p17变体作用于淋巴瘤细胞，发现p17变体可增加丝氨酸/苏氨酸磷酸化水平，抑制PTEN（磷酸酯酶基因）活性，下调Akt磷酸化，从而上调PI3K/Akt信号通路，诱导B细胞生长和恶性转化。

除淋巴瘤外，现已发现p17及其变体还参与了乳腺癌的发生与发展。CACCURI等[13]研究发现，能够促进淋巴瘤细胞增殖的p17变体也能促进乳腺癌细胞的增殖和迁移。通过伤口愈合实验证实p17变体具有促进乳腺癌细胞增殖和迁移的能力，并通过Transwell细胞迁移实验发现p17可增加乳腺癌细胞的侵袭力。且p17变体蛋白作用于乳腺癌细胞的方式也是通过与CXCR1和CXCR2两个受体结合，通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，增加ERK1/2的磷酸化，从而达到增强乳腺癌细胞增殖和迁移的能力[13]。

2.2 糖蛋白gp120与神经胶质瘤和宫颈癌的发生、迁移和侵袭性相关

gp120由env基因编码，是一个分子量约为120k Da的糖基化修饰蛋白，位于病毒粒子的膜外，负责与宿主细胞的受体结合，引导HIV颗粒进入宿主细胞[14]。现已发现，gp120可促进神经胶质瘤和宫颈癌的发生和侵袭性。

脑组织中存在的gp120可促进神经胶质瘤细胞的增殖和迁移。VALENTIN-GUILLAMA等[15]通过Transwell侵袭实验发现，经gp120处理的胶质瘤细胞表现出更大的迁移倾向；并且采用一种脑组织中表达gp120的小鼠模型进行体内成瘤实验研究，发现与野生型小鼠（脑组织中不表达gp120）相比，脑组织表达gp120的模型小鼠在胶质瘤细胞注入体内后，能形成更大的瘤体，表明gp120可促进胶质瘤生长，且相关机制研究证明这是由于gp120可上调糖酵解酶并增加丙酮酸酶活性导致葡萄糖摄取和糖酵解增加，进而促进蛋白质和脂肪酸合成。

在gp120促进宫颈上皮癌细胞的间充质化和侵袭性方面，LIEN等[16]用gp120处理宫颈癌上皮细胞后再用苏木精和伊红（H&E）染色，发现经gp120处理的宫颈癌上皮细胞间充质化率比对照细胞增加了20%，而细胞间充质化与肿瘤的高侵袭性和迁移活性相关。该研究者还采用胶原细胞侵袭测定法直接检测经gp120处理的宫颈癌上皮细胞侵袭性，结果发现该细胞侵袭性显著增加。其后，他们又采用蛋白质印迹法发现，gp120促进宫颈癌上皮细胞间充质化和侵袭性增加是通过增加ERK1/2磷酸化、激活TGF-β信号传导、上调中间丝蛋白和下调E-钙粘蛋白等方式实现的。除此之外，gp120还能促进肥大细胞释放促炎介质、促进血管生成和淋巴管生成因子释放，从而影响肿瘤微环境并进而促进肿瘤的发生与侵袭[17]。

2.3 反转录酶增加乳腺癌细胞迁移能力

反转录酶是HIV复制过程中负责将病毒RNA反转录成DNA的关键蛋白，由pol基因编码[4]。研究表明，活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）是弱致癌物，ROS的过度产生可导致自发性肿瘤形成[18],ISAGULIANTS等[19]对HIV反转录酶与乳腺癌细胞相互作用的研究进行总结发现HIV反转录酶可通过增强乳腺癌细胞中ROS表达的方式促进乳腺癌细胞的侵袭和间充质化，并增加间充质化转录因子表达，从而增强乳腺癌的发生和发展。

2.4 Tat蛋白与多种肿瘤发生相关

HIV调节基因Tat编码一个14～16k Da的小碱性蛋白，与HIV子代病毒m RNA的伸长、表达以及反转录能力增强有关[20]。

HIV Tat蛋白在小鼠体内表达可导致不同肿瘤的发生，如卡波西肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、肝癌和淋巴瘤等[20]。此外，Tat可诱导结直肠癌细胞增殖标志物的表达，降低转录抑制物的表达，阻断细胞凋亡，促进细胞周期进程增强而致细胞癌变[19]。近年来，关于Tat蛋白在淋巴瘤发生机制中的作用取得较大进展，已发现Tat通过激活B细胞中的Akt/m TORC1通路[21]，过表达胞甘脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase,AICDA）基因[22]和激活重组激活基因（Recombinase-Activating Gene,RAG）重组酶活性[23]，增加t(8;14）染色体易位的风险，从而增加HIV感染者罹患淋巴瘤的风险。

在不同亚型的B细胞淋巴瘤中均已观察到AICDA的异常表达并参与淋巴瘤的发生过程[24,25]。AKBAY等[21]采用Tat蛋白处理B细胞后发现，其Akt磷酸化和m TORC1磷酸化都较对照显著增加，而采用m TORC1抑制剂处理经Tat作用后的B细胞，其增高的AICDA m RNA表达又显著下降。研究者认为Tat是通过激活Akt/m TORC1通路，来促进B细胞AICDA基因过表达，并进而造成DNA损伤。SALL等[22]通过荧光原位杂交技术发现，Tat处理的B细胞中DNA损伤标志物γH2AX与IGH基因位点共定位的比率明显高于对照细胞，且B细胞DNA损伤修复途径中的复合物MRE11在IGH基因位点增高12.3%，表明Tat通过激活B细胞AICDA导致MYC基因和IGH基因位点发生DNA损伤。GERMINI等[23]采用荧光原位杂交技术检测发现Tat处理的B细胞MYC-IGH共定位率比对照细胞增加29%，并发现Tat处理的B细胞中RAG转录水平显著增高，抑制RAG基因表达后细胞MYC-IGH共定位降到对照细胞水平。该组研究者认为Tat还可通过激活B细胞中的RAG诱导MYC-IGH共定位，增加t(8;14）染色体易位风险。已有研究表明淋巴瘤细胞具有8号染色体MYC基因位点和14号染色体IGH基因位点异位的特征[22]。

研究还发现，Tat蛋白还可通过其他机制参与淋巴瘤发生与发展。首先，已发现Tat蛋白存在于淋巴瘤细胞中，并能与激活蛋白1 (AP-1）结合，增强c-MYC的表达[26]，而c-MYC参与淋巴瘤等多种癌症的发生机制[27]。RIOS等[26]研究发现，表达Tat蛋白的淋巴瘤细胞中c-MYC蛋白水平显著升高，而敲除AP-1结合位点的淋巴瘤细胞c-MYC表达显著下降，表明HIV Tat能够通过AP-1结合位点增强c-MYC表达，进而促进淋巴瘤发生。其次，Tat蛋白可诱导B细胞线粒体产生ROS，进而造成B细胞DNA损伤和染色体畸变，增加B细胞瘤变可能性[28]。EL-AMINE等[28]研究显示，经Tat处理后的B细胞出现磷酸化H2AX(γH2AX）染色，而对照细胞则未出现该现象；用ROS清除剂处理细胞使Tat失去诱导ROS产生和DNA损伤的能力，则B细胞中ROS水平和DNA损伤程度均恢复到正常水平。表明Tat通过诱导B细胞中线粒体ROS的产生，导致DNA损伤，从而导致B细胞癌变。

2.5 Nef蛋白促进肺癌发生

HIV Nef蛋白是由nef基因编码的25～30 k Da磷酸化蛋白，可以下调宿主细胞表面CD4等分子，还能增强病毒粒子的传染性，是HIV复制的负调节因子[29]。

HIV Nef蛋白在内皮细胞中表达后，可与卡波西肉瘤相关疱疹病毒编码的病毒白介素6协同作用，促进血管形成和细胞增殖[30]。体内实验结果也显示，Nef可以加速无胸腺小鼠的血管生成和肿瘤发生[30]。SANTERRE等[31]对Nef促进肺癌的机制进行了系列研究，首先将无血清培养48 h后的肺癌细胞用Nef处理，结果发现Nef处理后的肺癌细胞活力显著升高，表明Nef能促进低营养状态肺癌细胞的增殖；另外还通过划痕实验和蛋白质印迹实验发现，Nef处理的肺癌细胞具有更强的迁移能力，且Nef处理后肺癌细胞中VEGF m RNA表达量显著升高，p53蛋白表达显著降低。以上研究结果提示，Nef蛋白通过促进血管生成和降低肿瘤抑制蛋白表达而促进肺癌的发生。

综上所述，已有较多研究证据显示HIV基因通过不同机制广泛参与了肿瘤细胞的增殖、迁移和克隆形成，这些研究结果可部分解释HIV感染者高发恶性肿瘤的原因，也为可能的干预措施研究提供科学依据。然而，该领域仍有较多科学问题需要进一步阐明，例如Tat蛋白促进淋巴瘤细胞增殖以及P17蛋白促使B细胞向癌细胞转变的具体分子机制尚不清楚，gp120蛋白是否对神经胶质瘤与宫颈癌之外的肿瘤形成机制有影响有待进一步研究，反转录酶促进肿瘤细胞增殖的信号通路仍未获充分研究等。对上述科学问题的系统研究将有助于深入理解HIV基因参与肿瘤细胞的增殖、迁移和克隆形成的准确机制。相信随着分子生物学、组学和单细胞测序等研究技术的不断进步，上述问题及其应对策略必将获得突破性进展。

基金资助:重庆市技术创新与应用发展专项(CSTB2022TIADKPX0158､CSTB2022TIAD-KPX0180);江苏省科技资源(重大疾病生物样本)统筹服务平台开放课题(TC2022B009)~~;

文章来源:吴丹慧,李孟竺,申蕊,等.HIV蛋白在HIV感染者肿瘤发生机制中的作用及研究进展[J].中国艾滋病性病,2024,30(04):420-423.