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分析艾滋病儿童神经认知障碍有关原因

2020-06-28 311 上传者：管理员

摘要：目的总结艾滋病儿童神经认知障碍影响因素。方法在PubMed、Web of Science、CNKI、万方和维普数据库,以“艾滋病”、“儿童”、“神经认知障碍”、“脑病”、“影响因素”为主题词或关键词,同时辅以手工检索和文献追溯检索近年相关文献。着重整理影响艾滋病儿童神经认知障碍的因素。对资料进行汇总并撰写综述。结果检索并阅读相关文献100余篇。艾滋病病毒相关因素(HIV损害中枢神经系统、HIV逃逸及病毒储存库、HIV亚型)、宿主因素(启动抗病毒治疗时机、遗传因素、营养状况及合并其他疾病)、抗病毒治疗药物、社会心理因素等均可影响艾滋病感染儿童神经认知。结论为了尽可能避免或降低艾滋病儿童神经认知障碍,应当尽早诊断、尽早给予高效的抗逆转录病毒治疗;随访中应重视神经认知发育的观察和筛查,及早识别神经认知障碍,积极寻找多方面的原因并进行有效干预。

关键词：
儿童
免疫系统
神经认知障碍
艾滋病
艾滋病治疗
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艾滋病病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)能破坏人体免疫系统,导致获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency ,AIDS)及各种相关的机会性感染。同时HIV也是一种噬神经病毒,在感染早期就能侵入中枢神经系统,导致HIV脑病(HIV Encephalopathy,HIVE)。根据美国疾病控制中心标准,至少2个月没有并发疾病情况下,儿童HIVE诊断必须包括以下至少一个方面:(1)未能达到或丧失发育里程碑或丧失智力能力;(2)大脑发育受损或获得性小头畸形;(3)获得对称性运动障碍[1]。随着抗逆转录病毒治疗(Antiretroviral treatment ,ART)的不断进步,HIVE的发病率已明显下降,从50%～60%降至13%～23%[2]。据文献报告,幼儿HIVE常表现为早期运动和语言技能获得延迟[3];年龄较大的儿童常表现为认知缺陷、运动技能受损和语言能力下降[4,5]。高效抗逆转录病毒治疗(Highly active antiretroviral therapy,HAART)使艾滋病儿童存活时间延长,然而在随访中不同程度的神经认知障碍在这类儿童中逐渐显示出来,影响儿童身心健康成长。因此,本文关注并积极寻求影响艾滋病儿童神经认知障碍的相关因素,旨为早期预防、早期筛查、早期干预艾滋病儿童神经认知障碍提供一些初步线索和依据。

1、HIV相关因素

1.1 HIV损害中枢神经系统

HIV是一种噬神经病毒,可以进入中枢神经系统并造成损害。围产期HIV感染儿童可出现神经认知损害(一般认知、语言、粗大运动和精细运动功能缺陷),从而影响他们的生活质量、社会关系、学校成绩和风险行为[6]。围产期HIV感染儿童免疫系统不成熟和高病毒血症并存,在血脑屏障发育未完善、大脑不断发育的背景下,中枢神经系统损害较成人出现更早、更常见、更具破坏性。

HIV损害中枢神经系统机制尚未明确,既往认为HIV感染引起中枢神经系统损害主要有两大关键环节:(1)HIV穿透血脑屏障(Blood brain barrier,BBB);(2)HIV在脑内持续复制,激活单核细胞、巨噬细胞、神经胶质细胞等引起免疫系统炎症反应[7,8,9]HIV感染早期,外周血被感染的单核细胞/巨噬细胞携带病毒或病毒直接穿透BBB进入大脑。HIV进入大脑后可感染星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元、血管周围巨噬细胞和小胶质细胞,后两种细胞更容易受感染[10]。HIV可通过直接和间接作用损伤神经元,而间接损伤作用更大。已有证据表明病毒蛋白、外源性神经炎症物质、炎症反应、兴奋性谷氨酸等会导致神经元损伤、坏死和凋亡[11,12]。总之,大脑内受HIV感染的细胞一方面通过不断整合复制产生新的病毒株持续感染新的细胞;另一方面通过触发免疫反应产生多种细胞因子、炎症介质、神经毒性物质以及不断放大的炎症级联反应,破坏中枢神经系统细胞的正常功能,导致细胞损伤、坏死和凋亡[13]。

1.2 HIV逃逸及病毒储存库

即使启动了抗病毒治疗,HIV仍可在中枢神经系统复制,造成中枢神经系统持续损害。虽然大量儿童从ART中受益,中枢神经系统后遗症大大减少,但是仍有部分儿童出现神经认知障碍[14]。因此有不少学者认为中枢神经系统可能是HIV逃逸场所及病毒持续复制的病毒储存库[15,16]。HIV在脑内持续存在的可能原因有:中枢神经系统受感染细胞半衰期较长、免疫监测有限、一些抗逆转录病毒药物难以透过血脑屏障。事实上,HIV逃逸并不一定导致中枢神经系统损害。有学者认为脑脊液病毒逃逸可能存在三种类型:无症状、神经症状和继发性,后两者导致中枢神经系统受损,因此临床上应高度关注,并予积极治疗[17]。

1.3 HIV亚型

不同HIV亚型的侵袭力和致病力存在差异,造成中枢神经损害程度也有所不同。有研究表明,D亚型与CD4快速下降、病毒载量快速上升、认知功能损害、艾滋病进展、快速死亡有关,不同HIV亚型之间神经毒力可能存在差异[18,19]。Sacktor等研究显示,未治疗的晚期艾滋病患者有发生HIV相关的神经认知功能障碍综合征(HIV-associated neurocognitive disorders,HAND)的风险,与A亚型的人相比,HAND在D亚型的人中更常见。D和A亚型导致的神经心理学差异可能是由于共同受体和合胞体诱导能力介导神经毒力的差异造成的[20]。而另一个研究发现,感染A亚型的艾滋病儿童在认知能力和视觉注意方面比D亚型的儿童更差[21]。这些研究证据提示,HIV亚型特异性差异可能是引起神经认知功能障碍的影响因素。

2、宿主因素

2.1启动抗病毒治疗时机

多个研究表明,尽早启动抗病毒治疗,可以减少中枢神经系统损害。有研究发现:≥1岁艾滋病儿童启动ART后3年早期治疗组和晚期治疗组在智商、记忆力、精神运动和行为结果没有差异;与未感染HIV(HIV暴露和未暴露)儿童相比,艾滋病儿童在认知和神经发育测试中表现更差。该研究表明,艾滋病儿童的神经发育缺陷在1岁前就发生,为了确保最佳的大脑发育,ART应在婴儿期启动[22]。因此,WHO指南建议对所有1岁以下诊断为HIV感染婴儿尽早进行抗病毒治疗[23]。有研究显示,HIV感染儿童在认知、运动技能、语言表达、语言理解方面严重延迟于非HIV感染儿童;年纪较小的HIV感染儿童(18～29月)在精神和运动迟缓比年纪较大的HIV感染儿童(30～72月)表现更差[24]。Boivin等研究也提出,越早启动抗病毒治疗,艾滋病儿童的认知功能受损越小[25]。因此,为了避免或减轻艾滋病儿童神经发育受损,早期诊断HIV感染,尽早启动ART尤为重要。

有研究表明CD4细胞谷值越低、HIV感染持续时间越长脑部损伤越严重、认知功能越差[26,27,28]。此外,外周血低CD8+T淋巴细胞和高单核细胞是儿童HIV相关进行性脑病的预测因子[29]。

2.2遗传因素

HAND相关的宿主基因为更好地理解疾病的易感性和进展提出一个全新思路。宿主遗传变异与成人和儿童HAND的存在和发展有关,如单核细胞趋化蛋白1(Monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1)等位基因、CX3趋化因子受体1(CX3 chemokine receptor 1, CX3CR1)基因、C-C趋化因子受体5(C-C chemokine receptor type 5, CCR5)、C-C趋化因子受体2(C-C chemokine receptor type 5, CCR2)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα, TNFα)[30,31]。安徽省一项研究发现,载脂蛋白E(Apolipoprotein E,APOE)-epsilon4和甘露糖结合凝集素(Mannose binding lectin,MBL)-2 O/O基因型与HIV感染者神经认知损害有关[32]。

2.3营养状况及合并其他疾病

营养不良及合并其他疾病的儿童,中枢神经系统更容易发生损伤。艾滋病晚期消耗综合症、摄入不足、饮食不平衡、肠道吸收不良、各种机会性感染、药物、精神疾病或情感丧失等都有可能造成艾滋病儿童营养不良。有调查显示,艾滋病家庭的儿童食物摄入不足,膳食结构不合理,能量和营养摄入不足[33,34]。中枢神经系统易受蛋白热量、维生素和其他微量营养素的影响。合理的营养对提高艾滋病儿童免疫力、提高生存质量、延长生存时间、预防HIV相关的中枢神经系统疾病,改善神经发育起着非常重要的作用[35]。此外,合并急性或慢性中枢神经系统机会性感染(结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、单纯疱疹或巨细胞病毒性脑炎、弓形虫脑病等)、中枢神经系统肿瘤、精神疾病(抑郁症、精神分裂症、自闭症等)亦可导致艾滋病儿童神经认知障碍。

3、抗病毒治疗药物

抗病毒治疗药物可以遏制HIV对中枢神经系统损害,但部分药物较难进入中枢神经系统,少数药物有中枢神经系统副作用。中枢神经系统渗透有效性(Central Nervous System Penetration Effectiveness, CPE)评分是评价抗逆转录病毒药物在中枢神经系统(Central Nervous System ,CNS)渗透性的一种方法,CPE得分越高说明药物在CNS渗透性越好。增强抗逆转录病毒药物向CNS渗透的策略可能有助于控制CNS贮存库中HIV复制,但也会增加神经毒性的风险。有研究表明,高CPE评分的ART方案会增加HIV痴呆的风险[36]。因此,选择既能够穿透BBB且耐受性良好的抗病毒药物具有重要意义。

Robertson等研究表明,阿巴卡韦、依非韦仑、依曲韦林、奈韦拉平和阿扎那韦等药物神经毒性较高,而达芦那韦、恩曲他滨、替诺福韦和马拉维若神经毒性较低,但按目前临床正常使用的剂量,ART药物毒性处于安全范围[37]。依非韦伦中枢神经系统毒副作用,如头晕、失眠、多梦、记忆力下降等较为常见。坦桑尼亚一项研究表明:与非依非韦仑组相比,依非韦仑组的能力较低(主要是学习成绩低)、行为问题发生率更高[38]。因此,临床上对长期使用依非韦仑的艾滋病儿童进行神经认知随访是很有必要的。

4、社会心理因素

社会心理因素也会对儿童的认知产生影响。有研究表明,病情较轻或无症状接受ART的艾滋病儿童认知功能与围产期HIV暴露未感染的儿童相似,但明显低于围产期HIV未暴露的正常儿童,因此艾滋病儿童的神经认知障碍不完全归咎于HIV感染,还可能与社会环境等因素有关[39]。多项研究证实,不良经历(创伤性事件、食物不安全、社会经济地位低、感知压力高)、不理想的家庭环境、不充分的社会支持、照顾者失业、主要照顾者的年龄、母亲的健康、母亲教育、抑郁等均能影响艾滋病儿童神经认知功能[40,41,42]。

5、小结与展望

ART时代到来使艾滋病儿童生存时间延长,随着年龄增长,神经认知障碍逐渐显示出来,严重影响艾滋病儿童身心健康和生活质量。因此,应当尽早诊断并治疗艾滋病儿童,随访中应重视神经发育的观察,及早识别神经认知障碍,积极寻找多方面的原因,早期进行针对性干预治疗,尽可能改善或降低神经认知障碍,减轻艾滋病儿童及其家庭的负担,提高生活质量。

参考文献：

[7]谭智汨,张丽军.艾滋病痴呆综合征蛋白质组学的研究进展[J].微生物与感染,2017,12(3):186-191.

[12]刘利锋,王蕊,吴昊,等.人免疫缺陷病毒神经毒性及其机制研究进展[J].神经损伤与功能重建,2015(5):432-434.

[13]冯彩云,曾慧.老年艾滋病患者的认知功能障碍现状及其影响因素[J].解放军护理杂志,2018(14):22-26.

曾小良,沈智勇.艾滋病儿童神经认知障碍相关因素研究进展[J].现代预防医学,2020,47(11):2049-2052.

基金:广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目(S201685);八桂学者-艾滋病防控关键技术岗位.