马尔尼菲篮状菌病是由马尔尼菲篮状菌感染引起的一种机会性真菌感染,常见于艾滋病患者,也可见于人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvi⁃rus,HIV)阴性的免疫功能低下患者或无基础疾病的人群,临床表现复杂多样,易漏诊或误诊｡本研究回顾性分析南充市中心医院2023年收治的1例艾滋病合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者的临床资料,总结诊治措施､误诊原因与防范措施｡本研究经南充市中心医院医学伦理委员会审核批准[2024年审(160)号],患者签署知情同意书｡

1、病例资料

男,33岁｡因“HIV阳性19月余,发热､皮疹1月余,腹痛3d”入院｡入院前19个月,患者查HIV⁃1抗体阳性,当地给予“拉米夫定+替诺福韦+依非韦伦”抗病毒治疗｡入院前3个月,患者因“咳嗽咳痰､气促”于当地医院住院,CT提示“左肺上叶散在斑片状影,部分病灶内小空洞影”,考虑肺部感染,经抗感染治疗后好转(具体不详)｡入院前1个月,患者出现发热､皮疹,体温最高38.4℃,无畏寒､寒战,全身散在红色斑丘疹,始于颜面部,向颈部及躯干四肢蔓延,伴咽喉疼痛､食欲减退,无咳嗽､咳痰､气促,无腹痛､腹泻｡查体:营养欠佳,慢性病容,贫血貌,精神差,体型消瘦,全身散在分布红色斑丘疹,部分为水疱疹,大部分已结痂,边界清,伴压痛｡睑结膜苍白,舌苔厚腻,舌面见散在白色膜斑,全腹软,腹部散在压痛｡腹部超声:脾大;胸部CT:左肺上叶感染性病变可能(图1),双肺多发结节,纵隔及双肺门多发增大淋巴结,腹膜后淋巴结增大,脾大,密度不均;降钙素原0.756ng/mL,白细胞7.10×109/L,淋巴细胞计数0.33×109/L,血红蛋白85g/L,血小板166×109/L,超敏C反应蛋白96.18mg/L;天冬氨酸转氨酶130.5U/L,丙氨酸转氨酶91.4U/L,白蛋白28.4g/L,钠120.8mmol/L,氯87.4mmol/L,血浆乳酸3.85mmol/L,HIV⁃DNA1.0×5copies/mL,CD4淋巴细胞绝对计数16×106/L,G实验78.09pg/mL｡痰涂片未找到抗酸杆菌,痰培养示正常菌群生长,痰结核分枝杆菌及利福平耐药性快速检测示结核分枝杆菌复合群DNA阴性,利福平耐药性阴性｡于我科住院诊断为:艾滋病;继发性肺结核病原学阴性初治;水痘;口腔念珠菌感染;社区获得性肺炎(重症);中度贫血;肝功能不全;低蛋白血症;电解质紊乱;多发淋巴结增大｡予头孢哌酮钠舒巴坦钠3g静脉滴注,每12小时1次,连用7d抗细菌感染;氟康唑0.2g静脉滴注,每日1次,连用14d抗真菌;阿昔洛韦250mg静脉滴注,每8小时1次,连用7d抗疱疹病毒治疗;复方磺胺甲口恶唑0.48g口服,每日1次预防肺孢子菌肺炎,患者肺部病变较外院未见明显吸收,沟通后予以异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇方案诊断性抗结核治疗,原方案抗HIV,同时护肝降酶､纠正电解质紊乱､补充白蛋白､补液降温等支持治疗｡患者体温恢复正常,皮疹略减少,病情好转出院｡

此次入院前3d患者无明显诱因出现腹痛,为全腹持续性胀痛,伴食欲减退,无反酸､恶心､呕吐､腹泻,无呕血､黑便,无腰痛､血尿,无皮肤巩膜黄染,无畏寒､发热,腹痛不能自行缓解,随即于我院急诊完善腹部CT示:腹膜后､腹主动脉旁多发增大淋巴结影并周围渗出,脾脏增大,结合临床及相关检查除外淋巴瘤(图2)｡以“淋巴结增大:淋巴瘤?”收入血液科｡查体:体温36.8℃,心率117次/min,呼吸20次/min,血压115/74mmHg(1mmHg=0.133kPa)｡营养欠佳,慢性病容,精神差,体型消瘦｡颜面部大片皮损,全身散在分布斑丘疹,大部分已结痂,边界清,有压痛｡睑结膜苍白,双侧颈部､双侧腋窝触及质软增大淋巴结｡腹部稍膨隆,全腹软,腹部散在压痛,无肌紧张及反跳痛｡入院后患者反复发热,体温达39.8℃,仍有全身多发斑丘疹,予以完善血培养､骨髓穿刺涂片,完善浅表淋巴结超声后在超声引导下行左侧颈部淋巴结穿刺活检,予以补液降温对症治疗｡实验室检查:白蛋白35.7g/L,钠132.0mmol/L,白细胞2.85×109/L,淋巴细胞计数0.28×109/L,血红蛋白85g/L,血小板205×109/L,未成熟网织红细胞分数27.7｡甲状腺功能､脑钠肽､肌钙蛋白､血淀粉酶､脂肪酶未见异常｡Coomb＇s试验阴性,结缔组织病抗体:抗核抗体阳性(1∶100颗粒型)｡降钙素原0.18ng/mL,铁蛋白1516ng/mL,叶酸2.87ng/mL,血β2微球蛋白5.418mg/L｡CD4淋巴细胞绝对计数6×106/L｡G实验127.350pg/mL｡血培养:阴性｡淋巴结超声:双侧腹股沟区淋巴结､肠系膜上淋巴结､腹主动脉旁淋巴结增大､双侧髂血管旁淋巴结､双侧腋窝淋巴结､双侧颈部淋巴结增大伴结构异常｡腹部超声:脾大｡胸部CT:左肺上叶感染性病变可能;纵隔及双肺门处､双侧腋窝可见多发淋巴结增大｡骨髓涂片:骨髓增生偏低下,粒细胞系列占66.5%,伴细胞胞浆颗粒增多增粗,红细胞系列占18.5%｡骨髓流式:未见明显异常｡左侧颈部淋巴结穿刺组织病理见:弥漫分布的真菌及组织细胞,符合真菌感染｡特殊染色:六胺银(+)､PAS(+),见图3｡考虑淋巴结真菌感染,予以卡泊芬净抗真菌治疗,随即转感染科治疗,后患者反复高热,体温达40℃,伴腹泻､水样便,逐渐出现腹水,追问病史患者有南方地区居住史15年,查体发现后颈部､颜面部丘疹中部凹陷类似黑痂(图4),结合患者生活史､高热､血细胞减少､全身多发淋巴结增大､皮疹特征､淋巴结病理示真菌感染,高度怀疑为“播散性马尔尼菲篮状菌”,复查血培养并延长培养时间,超声引导下行腹腔淋巴结穿刺送新鲜组织病原微生物高通量测序｡3d后组织病原测序回报:马尔尼菲篮状菌｡4d后血培养回报阳性,14d后血培养回报:马尔尼菲篮状菌｡确诊为艾滋病合并播散性马尔尼菲篮状菌病｡误诊时间1月余｡

确诊后调整抗真菌方案为两性霉素B,腹腔穿刺引流积液,期间患者血小板进行性下降,最低为26×109/L,先后停用利福平及复方磺胺甲口恶唑片并给予升血小板,仍无好转,遂将两性霉素B调整为伏立康唑｡患者HIV⁃DNA阳性､CD4细胞计数下降,考虑抗HIV治疗效果不佳,调整抗病毒方案为“比克恩丙诺片50mg/200mg/25mg每天1次”｡经积极治疗,患者体温恢复正常,贫血改善,血小板恢复正常,血培养转阴,腹水消退,增大淋巴结缩小,皮疹部分消退｡最终诊断为:播散性马尔尼菲篮状菌感染(血流､骨髓､淋巴结､腹腔､皮肤);继发性肺结核病原学阴性初治;艾滋病;全血细胞减少;低蛋白血症;重度营养不良伴消瘦｡出院后随访1年,患者皮疹消退､体质量增长约8kg､增大淋巴结消失､血细胞计数恢复正常,口服伊曲康唑二级预防｡

图1误诊的艾滋病合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者胸部CT表现(男,33岁)

图2误诊的艾滋病合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者腹部CT表现(男,33岁)

图3误诊的艾滋病合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者颈部淋巴结病理表现(男,33岁;六胺银染色×400)

图4误诊的艾滋病合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者头面部脐凹样皮疹伴结痂(男,33岁)

2、讨论

2.1疾病概述

马尔尼菲篮状菌是一种地方性条件致病真菌,是一种温度依赖型双相真菌[1⁃2]｡马尔尼菲篮状菌病是由马尔尼菲篮状菌感染引起的机会性真菌感染,是艾滋病患者常见的机会性感染之一,也可见于HIV阴性的免疫低下或无基础疾病的人群[3⁃12]｡本例患者为HIV感染者,是马尔尼菲篮状菌病易感人群｡

马尔尼菲篮状菌病分为局限性和播散性,局限性仅在入侵部位致病｡播散性往往侵犯全身多个系统,出现咳嗽､发热､皮疹､淋巴结及肝脾大､骨质破坏､头痛或感觉异常､贫血等临床表现,好发于HIV感染者､血液肿瘤或实体肿瘤患者､原发免疫缺陷､长期使用免疫抑制剂患者等[13⁃18]｡

“脐凹样”皮疹是该病的特征性皮疹,胸部影像学可表现为斑片状浸润性病灶､局限性实变､磨玻璃影和弥漫性粟粒样病变,可合并空洞､肺门或纵隔淋巴结增大和胸腔积液[2,19]｡真菌培养是诊断该病的金标准,可从骨髓与淋巴结活检组织､血液､皮肤等标本中检出马尔尼菲篮状菌,但需要延长培养时间至5d以上｡为提高诊断效率,可采用分子生物学方法如PCR､宏基因二代测序等检测马尔尼菲篮状菌的DNA[2,20]｡淋巴结､皮肤等病理呈肉芽肿改变,病变组织碘酸-雪夫､六胺银等特殊染色可用于病原诊断,镜下呈嗜碱性､圆形或类圆形酵母样微生物,部分呈拉长状,位于细胞内或细胞外[2]｡魏文婕等[21]诊治1例HIV阴性播散性马尔尼菲篮状菌感染,以畏寒､干咳､头痛､心悸､肩关节疼痛､皮下结节为临床特征,通过骨髓培养明确诊断｡JI等[22]通过外周血二代测序诊断1例HIV阴性的马尔尼菲篮状菌心内膜炎｡本例患者有高热､肺部病变､多发淋巴结增大､脾大､白细胞减少与贫血､类似“脐凹样”皮疹,符合播散性马尔尼菲篮状菌病,病初曾一度误诊,第2次住院时淋巴结病理活检初步判断为真菌感染,随后行淋巴结病原微生物测序､延长血培养时间均明确病原体为马尔尼菲篮状菌｡

2.2治疗方案

指南与专家共识关于艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病抗真菌治疗推荐方案一致,诱导期:首选两性霉B0.5~0.7mg/(kg·d)或L⁃AMB3~5mg/(kg·d)静脉滴注2周,如不能耐受两性霉素B,选择替代方案:第1天伏立康唑6mg/kg(负荷剂量),12h1次,而后4mg/kg,12h1次,不少于2周｡巩固期:口服伊曲康唑或伏立康唑200mg,12h1次,共10周｡随后二级预防:口服伊曲康唑200mg每日1次,至抗病毒治疗后CD4+T淋巴细胞计数>100/μL,并持续至少6个月可停药[1⁃2]｡既往研究也显示出低剂量两性霉素B治疗马尔尼菲篮状菌病的确切效果与安全性[23⁃24],有研究者全程单用伊曲康唑也使部分患者收到满意的临床疗效[25]｡本例患者确诊后给予首选药物两性霉素B治疗,但由于基础疾病和潜在药物因素引起血小板进行性下降,不能耐受两性霉素B,更换为静脉序贯口服伏立康唑方案疗效显著｡有研究指出,伏立康唑对马尔尼菲篮状菌抗菌作用强,骨髓抑制､肾功能损害等不良反应较两性霉素B更小,患者更容易耐受,同时有静脉和口服制剂,更方便患者持续治疗,可能为马尔尼菲篮状菌病的治疗提供新的策略[26]｡

2.3误诊原因分析

2.3.1临床表现复杂多样,缺乏特异性:播散性马尔尼菲篮状菌病患者可出现发热､肺部感染､皮疹､淋巴结增大､血细胞减少等多系统损害,临床表现多样但缺乏特异性,易误诊,临床上常被误诊为结核病､淋巴瘤等[24,27⁃28]｡吴荣群等[27]报道1例播散性病例,因反复淋巴结增大伴发热､皮疹被误诊为淋巴结结核与皮肤病长达2年,后通过淋巴结及皮肤组织培养明确诊断｡黄春兰等[16]诊治1例HIV阴性的马尔尼菲篮状菌病伴溶骨性破坏,临床特征为发热伴肩关节疼痛,在获得病原学结果前被误诊为“化脓性关节炎”,通过关节液､血液双相培养鉴定出病原菌马尔尼菲篮状菌｡本例患者肺部病灶无病原学依据,临床怀疑为菌阴肺结核,治疗后病灶吸收不能完全除外合并肺结核,因全身多发淋巴结增大伴持续高热,被临床疑诊为“淋巴瘤”,因皮疹类似水泡样误诊为“水痘”｡

2.3.2临床医生对特殊类型真菌感染认识不足,临床思维局限:专科医生临床思维相对固化,常因局部表现误诊为本科室常见病､多发病,未综合分析全身多系统表现的一元论诊断,不了解马尔尼菲篮状菌感染的特殊表现形式,对疑难真菌感染诊治经验不足｡肺部病变常考虑细菌､结核感染,血细胞减少首先考虑血液系统疾病,淋巴结增大常怀疑淋巴结结核或恶性肿瘤,水泡样皮疹考虑水痘-带状疱疹,反复高热按常见感染处置等,从而造成真菌感染的误诊或漏诊,延误最佳诊治时间,难以逆转不良结局｡本例患者在院外误诊为“肺部感染”,第一次在我院就诊时误诊为“肺结核､水痘”,均忽略了患者HIV阳性､血细胞减少､皮疹特征､淋巴结增大,未深入探讨全部临床表现的致病原因,未能识别出艾滋病特殊的机会性真菌感染｡

2.3.3病史采集不全面,未关注特殊感染病的流行病学史:马尔尼菲篮状菌病主要流行区域在东南亚国家与我国南方地区,本例患者长期居住南方地区,多次就诊均未详细询问个人史与生活史,遗漏了本病发生的重要流行病学特征｡

2.3.4检验科医师真菌知识不足,培养条件不适宜:马尔尼菲篮状菌是一种双相真菌,培养条件高,需要延长培养时间至5d以上,检验科医师常规培养2~5d,培养时间短,假阴性率高｡检验科医师不熟悉真菌感染特征,欠缺真菌培养基础知识,培养各类标本时未结合患者临床特征设置不同的培养条件,未调节培养温度,培养环境不适宜该菌生长｡一项研究显示脑脊液培养出马尔尼菲篮状菌平均时间为8d[18];另一研究也是通过延长时间双相培养鉴定出马尔尼菲篮状菌[16]｡该患者第一次住院常规血培养阴性,第二次住院延长血培养时间至14d后回报为马尔尼菲篮状菌｡

2.4防范误诊措施

临床医生应加强对各类真菌感染的学习,拓展临床思维,提高对马尔尼菲篮状菌病的认识,熟悉该病的临床特征,尤其是播散性的全身多系统表现,同时要注意流行病学特征,全面采集病史,对可疑病例尽早完善真菌培养并延长培养时间｡检验科医师要掌握真菌的基础知识与生长特性､熟悉真菌感染的特点,提高培养阳性率,尽早为临床提供病原学依据,从而实现早诊断､早治疗,防范漏诊误诊｡

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基金资助:四川省基卫项目(SWFZ22-Y-17);

文章来源:何蓉会,张昌艳,黄琼,等.艾滋病合并播散性马尔尼菲篮状菌病误诊分析[J].临床误诊误治,2025,38(03):6-10.