妊娠高血压综合征是全球范围内严重影响母婴健康和安全的重大疾病,其近年来的发病率不断升高,若未给予患者早期及时和有效的干预治疗则会导致疾病发展为子痫,引起高血压危象、心脑并发症、胎盘早剥等严重并发症,对母婴造成损害,出现不良妊娠结局[1]。《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》(简称《指南(2015)》)中指出,拉贝洛尔是可以供临床选择应用的降压药,口服用药效果不佳时可以静脉给药。拉贝洛尔是一种水杨酰胺衍生物,对α和β受体有阻滞作用,能够通过对外周血管进行扩张来使血压降低,且还具有缓解冠状动脉痉挛的作用。此外,《指南(2015)》还推荐首选硫酸镁以预防重度子痫前期和子痫发作[2]。但是,硫酸镁并不作为降压药物应用,其应用时很容易因为过量而引发镁中毒,还会对胎儿/婴儿的血钙水平和骨质造成影响[3]。近年来,中医药在妊娠期高血压的治疗中应用越来越广泛[4]。有关研究显示,在常规西医治疗的基础上联合应用脉络宁注射液,能够有效降压解痉,缓解患者的相关症状和体征,而且无明显毒副作用,其疗效整体优于硫酸镁[5]。随着研究的不断深入,越来越多的研究认为,由相关细胞因子水平异常所导致的血管舒张和收缩功能紊乱对PIH的发生和发展至关重要,这其中备受关注的就包括血管收缩因子内皮素(ET)和具有舒血管作用的胰岛素生长因子-1(IGF-1)[6,7]。选择在丽水市中心医院进行治疗的108例PIH患者进行研究,观察拉贝洛尔联合脉络宁注射液对患者妊娠结局和血清ET、IGF-1水平的影响,从而明确其治疗效果和作用机制,为临床应用提供依据。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2016年12月至2018年2月丽水市中心医院诊治的108例PIH患者为本研究对象。纳入标准:①年龄范围22岁～35岁;②符合清华大学出版社2017年出版、王永皎主编《妇产科学》第8版中PIH的诊断标准[8];③单胎妊娠;④自愿参与本研究,且签署知情同意书。排除标准:①有糖尿病、高血压、慢性肝病史者;②并发心、肝、肾功能不全者;③并发血液系统、内分泌系统疾病者;④B超检查显示胎儿异常者;⑤对本研究应用药物具有禁忌症者;⑥入院前1个月内应用其他降压药物治疗者;⑦需要使用其他可能会影响研究结果的其他药物治疗者;⑧存在精神系统病变或认知障碍者,无法配合顺利完成研究。

1.2研究方法

本研究采用随机试验对照方法。采用随机数字表法将108例PIH患者分为观察组和对照组,每组54例患者。观察组患者年龄(29.05±3.12)岁;孕周范围18周～38周,孕周(29.20±3.03)周;初产38例,经产16例;病情严重程度:轻度14例,中度27例,重度13例。对照组患者年龄(28.92±3.04)岁;孕周范围18～36周,孕周(29.57±2.88)周;初产34例,经产20例;病情严重程度:轻度16例,中度23例,重度15例。两组患者年龄、孕周、产况和病情严重程度等一般资料比较,其差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。本研究获得丽水市中心医院伦理委员会审核批准。

1.3治疗方法

两组患者入院后均接受常规基础治疗,包括镇静、吸氧、低盐饮食干预等。在此基础上,两组患者均给予盐酸拉贝洛尔注射液(江苏迪赛诺制药有限公司,国药准字H32026121,10ml:50mg)治疗,将100mg盐酸拉贝洛尔加入到250ml5%葡萄糖溶液中静脉滴注,1mg/min～4mg/min,1次/d。观察组患者同时给予脉络宁注射液(金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂,国药准字Z32021102,10ml×10支)治疗,10mL/次～20mL/次,加入250mL5%葡萄糖注射液中静脉滴注,1次/d。两组患者均连续治疗10d。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效评价[9]

显效:治疗结束后患者临床症状消失,治疗前后舒张压(DBP)降低超过15mmHg,收缩压(SBP)降低超过30mmHg,或治疗后DBP降低至80mmHg及以下,SBP降低至140mmHg及以下,尿蛋白检查结果为阴性。有效:治疗后患者临床症状改善,DBP和SBP相比治疗前降低不足15mmHg和30mmHg,尿蛋白检查为弱阳性,有轻度水肿。无效:治疗后患者临床症状和体征无改善,甚至加重,血压降低未达到上述标准。总有效率为显效加有效例数与总例数比值的百分率。

1.4.2血压水平测量

采用袖带水银血压计检测两组患者治疗前和治疗10d后SBP和DBP水平。

1.4.3妊娠结局

随访记录两组患者的母婴结局,包括剖宫产、产后出血、胎儿窘迫、早产、新生儿窒息、胎盘早剥等,主要通过常规产检记录、病历追踪、随访情况报表、电话随访等方式进行。

1.4.4血清ET、IGF-1水平检测

分别于治疗前和治疗10d后抽取患者的空腹静脉血4mL,置于抗凝管中,4000r/min离心10min(离心半径8.5cm),取上清液置于-80℃冰箱中冻存待测。应用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清ET水平,试剂盒购买自广州晶美生物技术公司;应用平衡饱和竞争免疫分析法检测血清IGF-1水平,试剂盒购买自美国DSL公司。严格按照试剂盒说明书进行检测操作。

1.4.5不良反应

记录两组患者治疗过程中不良反应发生情况。

1.5统计学处理

采用SPSS23.0软件对相关数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用t检验;计数资料以频数(百分数)[n(%)]表示,组间比较采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者治疗效果比较

治疗10d后,观察组患者治疗显效28例,有效24例,总有效率为96.3%,明显高于对照组患者的74.1%,其差异具有统计学意义(P<0.05)。具体结果详见表1。

表1两组患者临床治疗效果比较[n(%)]

2.2两组患者妊娠结局比较

观察组患者剖宫产率和早产发生率均显著低于对照组患者,其差异均具有统计学意义(均P<0.05);两组患者产后出血、胎盘早剥、胎儿窘迫、新生儿窒息、新生儿死亡率比较,其差异均无统计学意义(均P>0.05);观察组新生儿出生5minApgar评分显著高于对照组新生儿,其差异具有统计学意义(P<0.05)。具体结果详见表2。

表2两组患者妊娠结局比较[n(%)/分,x±s]

2.3两组患者治疗前后血压水平比较

治疗前,两组患者SBP和DBP比较,其差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,两组患者DBP和SBP均有显著降低,且观察组低于对照组,其差异均具有统计学意义(均P<0.05)。具体结果详见表3。

表3两组患者治疗前后血压水平比较(mmHg,)

2.4两组患者血清ET和IGF-1水平比较

治疗前,两组患者血清ET和IGF-1水平比较,其差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,两组患者血清ET均有明显降低、IGF-1均有明显升高,且观察组血清ET低于对照组、IGF-1水平高于对照组,其差异均具有统计学意义(均P<0.05)。具体结果详见表4。

表4两组患者治疗前后血清ET和IGF-1水平比较(μg/L,)

2.5两组患者不良反应发生情况比较

治疗过程中,患者出现的药物不良反应主要为头晕、胃肠道不适(恶心、呕吐等)、低血压等。两组患者不良反应发生率比较,其差异均无统计学意义(均P>0.05)。具体结果详见表5。

表5两组患者药物不良反应发生率比较[n(%)]

3、讨论

PIH在我国的患病率约为7%～30%,多发生于妊娠20周至分娩后48h内,是导致孕产妇和围生儿死亡的第二大病因,会对母婴安全和健康产生重大威胁。PIH的发病机制尚未完全阐明,其基本的病理变化为全身小动脉痉挛,引起管腔狭窄,外周阻力升高,若病情未能及时控制,将会损伤血管内皮细胞,使血管通透性增加,进而导致蛋白质和体液渗漏,血浆蛋白丢失增加,患者出现蛋白尿、高血压、水肿等症状,同时也会导致全身各组织器官发生缺血缺氧损害。目前,临床对PIH的治疗原则主要为尽可能延长胎龄,保证母亲安全,避免母婴发生严重并发症,降低孕产妇和围生儿的死亡率,其治疗方法包括降压治疗、控制和预防严重并发症、终止妊娠等[8]。PIH的降压治疗应当有效、安全、易于控制且不会对母婴产生明显的不良反应,如果血压骤然降低可能会导致子宫胎盘灌注不足,引起胎儿宫内窘迫的发生。因此,选择理想的降压药物仍然是临床面对的一个难题。

拉贝洛尔属于水杨酰胺衍生物,具有选择性阻滞α、β肾上腺素能受体的作用,静脉注射拉贝洛尔时,其对α受体阻滞的强度约为β受体的4倍～16倍。α受体阻滞作用可以通过扩张容量血管和周围阻力血管使冠脉血流量大幅增加,使心脏前后负荷和心肌耗氧量降低、心排血量升高,从而达到降压的目的,α受体阻滞作用迅速、显效,而且不易引起低血压,同时不会对子宫、肾、脑、胎盘和胎儿的血流灌注产生影响;β受体阻滞作用可以延长房室交界区域的传导时间,使心率减慢,同时可以将部分血压降低所引发的反射性心动过速抵消掉,从而使心肌耗氧量降低。拉贝洛尔在降低血压的同时,会使心率减慢直至平稳,而且无反跳现象,这是其不同于其他血管扩张药物的优点,同时拉贝洛尔还具有降低胎儿血小板消耗、促进肺成熟和抗血小板凝集的功能[10,11]。

近年来,中医药在PIH的治疗中受到广泛关注,取得了令人满意的效果。脉络宁注射液的药物组成包括石斛、玄参、金银花、牛膝等中药,是一种复方注射液。现代药理研究指出,脉络宁的主要有效成分包括滨蒿内酯、香豆素泽兰内酯、阿牙品化合物、绿原酸等,具有降低全血比黏度、血浆比黏度、抗血小板聚集,从而改善血液高凝状态和血液黏滞性的作用;扩张血管、降低血压、增加血流量,以及明显改善微循环的作用;同时,其还能够改善血脂水平、提高脂质代谢、降低血管壁上血脂沉着,进而可以抗动脉硬化[12]。中医认为,脉络宁注射液具有解毒抗炎、活血化瘀、增补气血等多方面的综合性作用。有关研究指出,脉络宁注射液应用于PIH治疗具有与硫酸镁相当或更好的效果,其在改善分娩方式、尿蛋白症状、母婴结局等方面与硫酸镁相当,在降低血压和缓解患者水肿、头痛等症状方面效果更优[13]。本研究结果显示,相比单纯应用拉贝洛尔注射液治疗的对照组患者,联合脉络宁注射液治疗的观察组患者临床治疗总有效率更高,患者血压降低幅度更大,剖宫产率、早产率更低,新生儿5minApgar评分更高,这提示拉贝洛尔联合脉络宁注射液能够更好地改善患者的临床症状和体征,控制血压水平,继而有效改善PIH母婴结局,两者联合应用治疗PIH具有协同作用。

本研究进一步比较了两组患者治疗前后血清ET和IGF-1水平变化情况,结果显示,治疗后观察组患者血清ET降低和IGF-1升高比对照组更为明显,这提示拉贝洛尔联合脉络宁注射液治疗PIH疗效更显著的原因,可能与血清ET降低和IGF-1升高变化幅度更大有关。ET具有促进血管平滑肌细胞增殖、收缩血管的作用,它是目前发现的作用最强大的内源性缩血管因子。有关研究结果显示,相比健康对照组,PIH患者的血清ET水平显著升高。而在PIH的病理变化过程中,ET水平升高所引起的血管舒缩功能紊乱是一个关键环节[14]。IGF-1主要由胎膜平滑绒毛层细胞、绒毛小叶合体滋养细胞、细胞滋养层细胞等分泌,其具有促进妊娠早期绒毛和蜕膜转运葡萄糖、氨基酸和促进滋养细胞迁移及侵入等作用。IGF-1的一大主要作用是扩张血管和调节血压,其具有舒张血管的作用,主要通过促进机体具有舒血管作用物质的合成和释放来发挥作用;其还可以促进血管平滑肌合成血管舒张因子——氧化氮(NO),从而发挥扩张血管的作用。但是,对于PIH患者来说,滋养层细胞分泌IGF-1水平显著降低,使其侵入子宫明显受限,阻碍螺旋小动脉重铸过程,最终参与PIH的发生和发展,因此IGF-1水平降低可能是使血压升高、导致PIH的重要原因[15]。本研究结果表明,联合应用拉贝洛尔和脉络宁注射液能够通过进一步显著降低血清ET和升高IGF-1来达到阻止PIH病理过程中的恶性循环的目的,这与其改善母亲和胎儿预后密切相关,但有关其对血清ET和IGF-1水平变化的具体作用机制还有待进一步研究加以明确。

综上所述,脉络宁注射液联合拉贝洛尔和其他常规西医治疗妊娠高血压综合征效果显著,其可以显著降低妊高征患者的血压和血清ET水平,升高IGF-1水平,还可以明显降低母婴不良妊娠结局发生率,而且不会增加不良反应发生率,因此,可以作为临床妊娠高血压综合征治疗的首选方案之一。

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