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VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18在复发性流产中的意义

2025-03-20 47 上传者：管理员

摘要：目的观察复发性流产(RSA)患者血清中血管内皮生长因子(VEGF)､血清胰岛素生长因子-1(IGF-1)､白介素-6 (IL-6)､白介素-18 (IL-18)的表达水平,并探讨其在RSA中的作用｡方法将40例确诊为RSA的患者作为观察组,另选取40名同期正常孕妇为对照组｡采用ELISA实验观察血清VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18的表达量,并分析其与临床参数的关系及VEGF的表达与IGF-1､IL-6､IL-18的关系｡结果 VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18在RSA患者血清中明显降低,与年龄､孕周､孕次均无明显差异(P>0.05);VEGF的低表达与IGF-1､IL-6､IL-18的表达水平相关(P<0.05),VEGF的低表达水平与IGF-1(r=0.307,P=0.027)､IL-6(r=0.464,P=0.001)､IL-18(r=0.344,P=0.015)的低表达水平呈正相关｡结论 RSA患者血清中VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18明显降低,VEGF的低表达参与了RSA的发生,且与IGF-1､IL-6､IL-18的作用相关｡

关键词：
IGF-1
IL-18
IL-6
VEGF
复发性流产
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次妊娠28周以前的妊娠丢失[1]｡在育龄期妇女中的发病率约为1%~5%,随孕妇年龄增加,流产风险逐渐上升,45岁以后流产的风险可达50%以上[2]｡RSA的病因包括多个因素,主要有夫妻双方染色体异常､女性生殖道解剖结构异常､内分泌紊乱､血栓前状态､免疫功能异常､感染因素及全身性疾病等[3]｡此外,仍然有大约40%~50%的患者流产病因不明,被称为不明原因复发性流产(URSA)｡RSA对女性及其家庭造成了巨大的心理和情感压力,因此了解其可能的原因和治疗方案至关重要[4-5]｡血管内皮生长因子(VEGF)是一类具有高度特异性的促血管内皮细胞有丝分裂原,是血管生成的重要调节因子｡研究[6-7]证实,VEGF可参与调控子宫内膜容受态､滋养细胞侵袭､胎盘血管形成及母胎免疫耐受等过程｡血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)属于多肽蛋白物质,在各系统中起到保护作用并维持机体内环境稳定,调节细胞的生长的作用｡它能够促进滋养细胞的侵入,在胎盘形成和胎儿生长发育的过程中均有重要作用｡白介素-6(IL-6),白介素-18(IL-18)参与人体免疫调控过程｡IL-6是调节TH细胞分化的重要因子,具有维持正常妊娠､促进胚胎发育等作用[8]｡本研究主要观察RSA患者血清中VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18的表达水平,并探讨其在RSA中的作用｡

1、对象与方法

1.1研究对象

将2021年1月至2022年12月在昌邑市人民医院产科就诊并经过临床诊断的原因URSA患者40例为观察组｡选择同期40例孕次≥3次健康产妇纳入对照组｡观察组患者年龄(30.37±6.02)岁,孕周(10.70±0.72)周,孕次:>3次15例､3次25例;对照组受试者年龄(29.49±5.52)岁,孕周(10.55±0.78)周,孕次:>3次8例､3次32例｡纳入标准:(1)孕周10~12周,连续发生3次及以上自然流产;(2)B超显示胚胎停止发育;(3)年龄20~40岁;(4)患者及其配偶染色体正常;(5)月经周期规律;(6)无高血压病､糖尿病､免疫性疾病;(7)无显性遗传病史｡两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)｡

1.2方法

抽取受试者清晨空腹静脉血5mL,离心取血清,-80℃冰箱保存｡检测VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18的表达水平时,先冰上解冻,然后离心取上清液,检测过程严格按照说明书用双抗体夹心ABCELISA法进行｡试剂盒购买于武汉赛培生物科技有限公司｡使用美国全自动酶联检测仪450nm读取OD值,将OD值代入标准曲线及标准公式计算出样品浓度｡比较两组血清VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18的表达水平的差异,并分析复发性流产患者血清VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18表达与临床指标的关系及血清VEGF与IGF-1､IL-6､IL-18表达的关系｡

1.3统计学方法

采用SPSS17.0软件对数据进行分析,计量资料以(x- ±s)表示,行t检验,计数资料行χ2检验,采用Pearson分析相关性,以P<0.05为差异有统计学意义

2、结果

2.1 VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18的表达水平

与对照组比较,RSA患者血清VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18的表达水平明显降低(P<0.05)｡见表1｡

表1两组患者VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18表达的比较

２.２血清VEGF、IGF-１、IL-６、IL-１８表达与临床指标的关系

根据血清VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18表达水平和常用临床指标,将RSA患者分为VEGF低表达组(<150ng/L),VEGF高表达组(≥150ng/L);IGF-1低表达组(<150μg/L),IGF-1高表达组(≥150μg/L);IL-6低表达组(<15pg/mL),IL-6高表达组(≥15pg/mL)7例;IL-18低表达组(<150pg/mL),IL-18高表达组(≥150pg/mL);年龄 ≥30岁,<30岁;孕次>3次,孕次3次;孕周≥11周,<11周｡分析发现RSA患者血清VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18表达水平与年龄､孕周､孕次均无关(P>0.05)｡见表2

表2复发性流产患者血清VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18与临床指标的关系

2.3血清VEGF的表达与IGF-1､IL-6､IL-18表达的关系

在RSA患者血清中,VEGF的表达与IGF-1､IL-6､IL-18的表达相关(P<0.05)｡进一步分析发现,VEGF的低表达水平与IGF-1(r=0.307,P=0.027)､IL-6(r=0.464,P=0.001)､IL-18(r=0.344,P=0.015)的低表达水平呈正相关｡见表3｡

表3复发性流产患者血清VEGF与IGF-1､IL-6､IL-18的关系

3、讨论

VEGF､IGF-1､IL-6和IL-18分别作为不同类型的生物标志物,能够反映妊娠过程中血管生成､细胞生长､炎症反应以及免疫调节等方面的状态[9-10]｡VEGF是促进胎盘和胚胎血管生成的重要因子,其水平可以反映胎盘的血供状况｡血管生成伴随着子宫血流量的显著增加,从而为胚胎提供充足的血液和氧气,有利于胚胎着床与发育,低水平的VEGF可能与绒毛或胚胎血管生成障碍,从而导致胚胎发育不良及流产风险增加[6-7]｡IGF-1介导的信号通路在促进细胞增殖和抑制细胞凋亡方面具有重要的意义｡IGF-1以自分泌或旁分泌的形式刺激滋养细胞增殖､迁移和侵袭[11],在一定程度上能够抵抗由缺氧引起的细胞凋亡,在早期胚胎生长发育过程中起着抗凋亡的作用｡妊娠早期IGF-1可促进绒毛､蜕膜对氨基酸及葡萄糖等物质的转运,促进胎盘功能的维持和胎儿循环代谢的平衡｡当IGF-1水平降低时,影响机体对上述物质的摄取率,可引起促胚胎细胞凋亡酶的表达,从而增加流产风险[12]｡其次IGF-1的水平还可以反映母体的内分泌状态,帮助识别可能影响妊娠的内分泌水平｡IL-6是B细胞增殖抗体生成的介导因子,细胞因子间保持动态平衡可维持机体免疫功能处于正常水平｡IL-6具有免疫营养作用,可加快嗜酸性粒细胞､肥大细胞分化,拮抗免疫炎症,形成免疫保护,促进胚胎着床,保护胚胎不受母体免疫系统排斥[13]｡IL-6除通过刺激机体免疫细胞产生抗体,抑制母体出现的免疫排斥反应外,还可促进黏附因子生成,参调节合成血管生成因子过程,对维持妊娠十分重要｡IL-6的检测还可以帮助评估妊娠期间可能出现的并发症风险,如胎盘早剥､早产等｡IL-18与受体结合后,经多种信号途径传导,促进IFN-γ､IL-2､IL-6､IL-8､IL-4､CSF以及FasL等的表达和分泌,从而实现IL-18多样的免疫调节活性｡子宫NK细胞通过释放IL-18､VEGF等促进子宫螺旋动脉重建,IL-18还可充当血管生成因子,在妊娠期间促进蜕膜的发育[14]｡IL-18依赖细胞因子微环境调节Th1和Th2型免疫反应｡血清IL-6､IL-18水平下降,导致Th1/Th2失衡｡冯晓玲等[15]的研究表明,Th1/Th2失衡是发生复发性流产的主要原因｡本研究结果显示,VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18在复发性流产患者血清中明显降低,与年龄､孕周､孕次均无明显差异(P>0.05);VEGF的低表达与IGF-1､IL-6､IL-18的表达水平相关(P<0.05),VEGF的低表达水平与IGF-1､IL-6､IL-18的低表达水平呈正相关(P均<0.05)｡表明这些生物标志物的低表达可能与RSA的病理生理机制有关,而不仅仅是生理因素的影响｡进一步分析发现,VEGF的低表达与VEGF的低表达水平与IGF-1(r=0.307,P=0.027)､IL-6(r=0.464,P=0.001)､IL-18(r=0.344,P=0.015)的低表达水平呈正相关｡表明VEGF的低表达可能与这3种因子的共同降低有关,进一步提示它们在妊娠支持和维持方面可能存在重要的协同作用｡VEGF作为促进血管生成的重要因子,VEGF在胚胎植入和胎盘发育中起关键作用｡其低表达可能导致胎盘血供不足,影响胚胎发育｡IGF-1参与细胞生长和分裂,低水平可能影响胎盘和胚胎的正常发育｡IL-6和IL-18在免疫调节和炎症反应中发挥重要作用,低水平可能导致母体对胚胎的免疫耐受性降低｡VEGF与IGF-1､IL-6和IL-18间的正相关可能表明它们在维持妊娠方面的共同作用,即它们相互依赖,缺乏其中任何一个因子的正常水平都可能导致妊娠的失败｡四种因子在妊娠维持方面的相互依赖性是至关重要的,如果缺乏其中任何一个因子的正常水平,可能会导致胎盘功能受损､胚胎生长受限,进而增加妊娠失败的风险｡这一发现不仅为理解复发性流产的病理生理机制提供了新的视角,也为未来的临床干预策略提供了潜在的靶点｡利益冲突说明/ConflictofInterests所有作者声明不存在利益冲突｡伦理批准及知情同意/EthicsAPProvalandPatientConsent本研究通过昌邑市人民医院医学伦理委员会批准,受试者均知情同意｡

参考文献:

[1]中华医学会妇产科学分会产科学组,复发性流产诊治专家共识编写组.复发性流产诊治专家共识(2022)[J].中华妇产科杂志,2022,57(9):653-667.

[3]陈建明,牟方祥,纪亚忠,等.复发性流产病因检查专家共识[J].中国计划生育和妇产科,2022,14(2):3-9.

[4]徐梦梦,牛惠,朱思静,等.复发性流产风险基因的临床应用价值[J].中国妇幼健康研究,2024,35(3):88-94.

[5]冯晓玲,常卓,潘琳,等.TNF-α､NF-κB在抗心磷脂抗体阳性复发性流产患者蜕膜和血清中表达及相关性分析[J].世界中西医结合杂志,2020,15(6):991-994.

[6]贾建军,王自能,罗新,等.血管内皮生长因子在人胎盘绒毛滋养层表达与绒毛血管生成[J].南方医科大学学报,2006,4:505-508.

[8]洪小菲.补肾活血方联合地屈孕酮对复发性自然流产患者妊娠结局及血清IL-6､TGF-β1水平的影响[J].光明中医,2020,35(23):3780-3782.

[9]沈梦,杜二球,王萍.黄体酮联合烯丙雌醇片对先兆流产患者单核细胞趋化蛋白-1孕酮诱导的封闭因子及性激素水平的影响[J].中国妇幼保健,2022,37(10):1838-1842.

[10]李静,刘倩,张春花,等.兰州地区IL-15､IL-17A和IL-18基因多态性与复发性流产的相关性研究[J].中国免疫学杂志,2022,38(9):1114-1119.

基金资助:潍坊市卫生健康委科研项目(WFWSJK-2024-190);

文章来源:张云涛,金力荣,陈丽倩,等.VEGF､IGF-1､IL-6､IL-18在复发性流产中的意义[J].贵州医药,2025,49(03):362-364.