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PEG-rhGH治疗特发性矮小症患儿对生长速率影响的临床研究

2024-09-26 88 上传者：管理员

摘要：目的探讨特发性矮小症（ISS）患儿聚乙二醇重组人生长激素（PEG-rhGH）治疗后生长速率（GV）,分析GV影响因素。方法 ISS患儿均先后接受PEG-rhGH治疗，每周0.16～0.17 mg·kg-1,皮下注射，注射部位为脐周、上臂外侧、大腿外侧，持续治疗1年，观察患儿治疗前后生长参数差异，记录治疗后患儿GV水平，通过多元逐步线性回归分析患儿治疗后1年GV水平影响因素。结果 ISS患儿治疗前及治疗1年后身高（Ht）分别为（109.51±12.59）和（123.16±13.07）cm,身高标准差积分（HtSDS）水平分别为-2.24±0.25和-1.71±0.21,GV水平分别为（3.81±0.52）和（9.88±1.04）cm·year-1,25羟维生素D水平分别为（27.19±3.14）和（33.05±3.46）ng·mL-1,Ⅰ型前胶原氨基端原肽（PINP）水平分别为（490.29±54.30）和（598.45±57.18）μg·L-1,胰岛素生长因子-Ⅰ（IGF-1）水平分别为（114.86±19.14）和（213.73±20.03）ng·mL-1,胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）水平分别为（6 817.27±716.30）和（7 230.39±721.45）ng·mL-1,治疗前上述指标与治疗组后比较，在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。ISS患儿治疗前实际年龄（CA）为（8.05±1.09）岁，治疗前骨龄（BA）为（7.14±1.01）岁，治疗前骨龄差（BAD）为（-0.98±0.18）岁，治疗前骨龄指数（BAI）为0.86±0.12,遗传身高（MPH）为（167.31±5.73）cm。Pearson相关性分析显示ISS患儿治疗后GV水平与治疗前CA、治疗前BA、治疗前BAI呈负相关，与治疗前BAD、MPH呈正相关（均P<0.05）;多元逐步线性回归分析结果显示治疗前高CA、BA、BAI水平为患儿PEG-rhGH治疗后低GV水平的危险因素，治疗前高BAD及MPH水平为保护因素。结论 ISS患儿PEG-rhGH治疗开始时年龄小、骨龄小者可获得较佳的GV应答，且遗传靶身高可影响患儿治疗后GV水平。

关键词：
ISS
特发性矮小症
生长速率
聚乙二醇重组人生长激素
骨龄
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特发性矮小症(idiopathic short stature, ISS)的发生会对患儿心理健康产生严重不良影响，若不能及时予以有效干预，患儿达到正常平均身高的概率微乎其微[1-2]。皮下注射外源性重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH)是临床治疗ISS儿童主要方法之一，rhGH的短期应用有利于患儿身高增长，长期应用则可提升患儿成年最终身高[3]。聚乙二醇重组人生长激素(polyethylene glycol recombinant human growth hormone, PEG-rhGH)于rhGH分子N-末端添加聚乙二醇修饰，rhGH经修饰后，水溶性得到提高，组织分布也得到有效改善，半衰期延长[4]。本研究旨在探讨PEG-rhGH治疗ISS患儿对生长速率(growth velocity, GV)的影响，并分析GV应答影响因素。

一、材料、对象与方法

1 病例选择

回顾性收集2021年10月至2022年8月安徽省儿童医院收治的ISS患儿的病历资料，另选取于安徽省儿童医院进行体检健康儿童作为对照组。本研究数据经安徽省儿童医院伦理委员会批准公开(伦理批号：20231016)。

诊断与入选标准符合《矮身材儿童诊疗指南》[5]中关于ISS的诊断标准。①GV<5 cm·year-1;②年龄5～12岁；③生长激素(growth hormone, GH)激发试验显示，GH峰值>10 μg·L-1;④染色体核型正常；⑤就诊前半年内未使用过影响骨代谢功能的相关药物治疗；⑥病历资料完整。

排除标准①染色体畸形；②合并慢性系统疾病，如先天性心脏病、哮喘、血液系统疾病等；③合并骨骼发育障碍；④获得性甲状腺功能减退；⑤垂体病变者；⑥库欣综合征及严重营养缺乏者。

2 药品、试剂与仪器

聚乙二醇重组人生长激素注射液，规格：每瓶454 U/9.0 g/1.0 L,批号：202103017,批准文号：国药准字S20140001,长春金赛药业有限责任公司生产。25羟维生素D[25-hydroxy-vitamin-D,25(OH)D]、骨碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase, BAP)、β胶原降解产物(beta crosslaps, β-CTX)、Ⅰ型前胶原氨基端原肽(propeptide of type Ⅰ procollagen, PINP)试剂盒，均购自美国Beckman Coulter公司；胰岛素生长因子-Ⅰ(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin like growth factor binding protein 3,IGFBP-3)试剂盒，均购自武汉博士德生物工程有限公司。

7600全自动生化分析仪，日本日立公司产品；Cosbase 601电化学发光仪，德国罗氏公司产品；DPC Immulite 2000化学发光免疫分析仪，德国西门子公司产品；SONTU100-FM数字X射线机，南京贝登医疗股份有限公司产品。

3 分组与治疗方法

试验组入组ISS患儿，对照组入组健康体检儿童。

患儿给予常规营养支持，包括饮食方案制定，饮食规划，维生素、钙质、微量元素的适量补充等，给予PEG-rhGH注射液，剂量为每周1次，每次0.16～0.17 mg·kg-1,皮下注射，注射部位为脐周、上臂外侧、大腿外侧。

4 观察指标

生长参数记录患儿治疗前实际年龄(chronolo-gical age, CA)。治疗前和治疗1年后，所有入选患儿均于清晨测量身高(height, Ht)及体质量(weight, Wt),测量3次取平均值，计算体质量指数(body mass index, BMI)与身高标准差积分(height standard deviation score, HtSDS),BMI=Wt·Ht-2,HtSDS=(实测身高-健康对照身高均值)/健康对照身高均值。计算患儿遗传身高(mid-parental height, MPH):男孩=(母亲身高+父亲身高+13)/2;女孩=(母亲身高+父亲身高-13)/2。于治疗后评估GV生长速率，GV=(治疗1年后身高-开始治疗时身高)/间隔时间×12。

骨龄测定于治疗前和治疗1年后，拍摄患儿左手正位 X线片，包括腕骨、手骨、桡尺干，Greulich-Pyle图谱法评定，记录患儿骨龄(bone age, BA),计算骨龄差(bone age delay, BAD)=BA-CA ;骨龄指数(bone age index, BAI)=BA/CA。

生长发育及骨代谢指标水平于治疗前和治疗1年后，抽取患儿空腹肘静脉血3 mL,以3 000 r·min-1离心10 min, 取血清，-80 ℃保存待测。用化学发光法检测25(OH)D、β-CTX、PINP、BAP水平；用酶联免疫吸附试验法检测血清IGF-1、IGFBP-3水平。

5 统计学处理

用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料以率(%)表示，组间比较用χ2检验；计量资料以

表示，组间比较用t检验；通过Pearson相关性分析ISS患儿治疗后GV水平与临床指标的相关性；用Logistic回归分析ISS患儿治疗后GV水平影响因素。

二、结果

1 一般资料

本研究对照组入组95例健康儿童，试验组入组98例ISS患儿。2组儿童性别、年龄、BMI指数、血压、心率水平比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

表1 2组一般资料的比较

2 ISS患儿PEG-rhGH治疗前后生长参数的比较

治疗1年后，试验组Ht、HtSDS、GV水平均较治疗前显著升高，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);试验组患儿治疗前及治疗1年后BMI指数比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05);试验组患儿治疗前Ht、HtSDS、GV水平均显著低于对照组儿童；试验组患儿治疗后Ht、HtSDS水平均显著低于对照组儿童，GV水平显著高于对照组儿童，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表2。

表2特发性矮小症(ISS)患儿接受聚乙二醇重组人生长激素(PEG-rhGH)治疗前后生长参数的比较

3 ISS患儿接受PEG-rhGH治疗前后血清生长发育及骨代谢指标水平的比较

试验组治疗后血清25(OH)D、PINP以及IGF-1、IGFBP-3水平均较治疗前显著升高，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);试验组患儿治疗前25(OH)D、PINP以及IGF-1、IGFBP-3水平均显著低于对照组儿童，试验组患儿治疗后25(OH)D、PINP、IGF-1以及IGFBP-3水平均显著高于对照组儿童，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表3。

表3 ISS患儿接受PEG-rhGH治疗前后血清生长发育及骨代谢指标水平比较

4 ISS患儿治疗后GV水平与各变量的相关性分析

试验组治疗前CA为(8.05±1.09)岁、Ht为(109.51±12.59)cm、BMI为(16.14±1.97)kg·m-2、HtSDS为-2.24±0.25、BA为(7.14±1.01)岁、BAD为(-0.98±0.18)岁、BAI为0.86±0.12、MPH为(167.31±5.73)cm。Pearson相关性分析显示ISS患儿治疗后GV水平与治疗前CA、治疗前BA、治疗前BAI均呈负相关，与治疗前BAD、MPH均呈正相关(均P<0.05),见表4。

表4ISS患儿治疗后GV水平与各变量的相关性分析

5 ISS患儿接受PEG-rhGH治疗后GV水平多元逐步线性回归分析

以ISS患儿PEG-rhGH治疗后GV水平为因变量，将治疗前CA、治疗前BA、治疗前BAI、治疗前BAD、MPH共5项因素纳入多元逐步线性回归分析，回归系数β的显著性水平均小于0.05,其中治疗前高CA、BA、BAI水平为患儿PEG-rhGH治疗后1年低GV水平的危险因素，治疗前高BAD及MPH水平为保护因素，见表5。

表5ISS患儿治疗后GV水平多元逐步线性回归分析

三、讨论

ISS是引发儿童矮小症的最常见疾病类型，其发生率约占儿童矮小症的60%～80%[6]。现有研究表明，GH缺乏或机体GH敏感性不足是导致ISS发生的重要原因[7]。rHGH可发挥与内源性GH相似作用，促进ISS患儿生长[8]。PEG-rhGH是rhGH的长效制剂，相较于rhGH,其水溶性、生物相容性均明显提升[9]。

本研究治疗1年后患儿Ht、HtSDS、GV水平均明显增加，PEG-rhGH的应用可有效促进ISS患儿生长发育。PEG-rhGH一方面通过外源性GH补充，与GH受体结合形成二聚体，调节细胞代谢；另一方面则可诱导机体IGF-1分泌，发挥促生长作用[10]。IGF-1是GH内分泌介质，可负反馈调节GH合成及分泌，促进生长进程；IGFBP-3可与血清IGF-1结合，协助IGF-1定位，以此来发挥促生长作用[11]。本研究中治疗后ISS患儿血清IGF-1 、IGFBP-3水平均显著高于治疗前，PEG-rhGH的应用可促进肝IGF-1释放，刺激IGFBP-3分泌，从而促进ISS患儿细胞增殖，刺激骨生长。骨形成高于骨吸收速度时有利于机体骨骼发育，PINP可反映成骨细胞骨胶原合成活性；25(OH)D则可发挥骨生长促进作用[12]。本研究中ISS患儿PEG-rhGH治疗后PINP、25(OH)D 水平较治疗前增加，PEG-rhGH的应用可有效调节ISS患儿骨代谢水平，帮助机体累积骨量。

WEINBERG等[13]研究报道显示，治疗开始年龄是决定ISS患儿最终身高结果的主要因素之一。HONG等[14]研究也显示，起始治疗年龄是 ISS 患儿生长反应预测重要因素。本研究相关性分析结果显示治疗前CA与患儿治疗1年后GV水平呈现正相关，是GV水平的影响因素，与上述研究结果一致，起始治疗时间越早患儿往往可得到更佳的临床效果。然而，值得注意的是，由于小年龄患儿往往耐受性较差，rhGH的应用可能产生不良影响，因此目前临床推荐治疗起始年龄为5岁。本研究结果提示患儿GV水平与治疗前BA、治疗前BAI呈负相关，与治疗前BAD呈正相关。BA可直接反映机体软骨生长板生长剩余潜能，相较于实际年龄，BA往往更能反映机体实际生长潜能，BA越小代表患儿骨骺软骨层分化越活跃，剩余潜能价值更高，PEG-rhGH治疗后患儿BA相应快速增长，实现生长与成熟的平衡；而BA较大的患儿，生长潜力小，PEG-rhGH促生长效果相对较差[15]。遗传因素在儿童生长发育中具有极其重要的作用，MPH是根据患儿父母身高计算，反映了父母遗传因素对儿童身高的作用。本研究中ISS患儿GV水平与其MPH呈正相关，MPH影响患儿GV水平。遗传因素决定着ISS患儿的生长潜力，通过身高生长潜力可以判断成年后的身高情况，ISS患儿治疗前GV水平偏低，经PEG-rhGH治疗纠正后实现GV增长，高MPH水平患儿生长潜力更大，GV水平较高。

本研究表明，ISS患儿PEG-rhGH治疗1年后生长参数及骨代谢明显改善，患儿PEG-rhGH治疗开始时年龄小、骨龄小者可获得较佳的生长速率应答，且遗传靶身高可影响患儿治疗后生长速率水平。

参考文献:

[5]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.矮身材儿童诊治指南[J].中华儿科杂志,2008,46(6):428—430.

[6]卫海燕.从循证医学证据看生长激素促生长治疗的收益及风险[J].中国实用儿科杂志,2021,36(8):607—612.

[8]刘舒慧,占文君,胡小娟,等.赖氨基醇B12､维生素D3联合重组人生长激素治疗矮小症的效果分析[J].中国现代医学杂志,2023,33(6):77—81.

[10]胡玲,黎小年.重组人生长激素对特发性矮小症患儿血清Ghrelin及胰岛素样生长因子-1水平的影响[J].中国现代医学杂志,2019,29(15):108—111.

[11]卢宗孝,晏珺,于雪,等.多时间点观察电针“委中”对大鼠腰多裂肌损伤后IGF1R和IGFBP3的表达[J].世界中医药,2018,13(4):954—958.

[12]邹海英,胡云,熊婷,等.重组人生长激素治疗特发性矮小症患儿的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2023,39(19):2761—2765.

[15]王伟,肖雅,罗向阳,等.高迁移率蛋白A2基因多态性与青春期前特发性矮小患儿及重组人生长激素疗效的相关性研究[J].中华实用儿科临床杂志,2020,35(17):1351—1354.

文章来源:王忻,邓茜,李敏,等.PEG-rhGH治疗特发性矮小症患儿对生长速率影响的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2024,40(18):2685-2689.