首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 儿科论文 > 儿科临床论文 > 儿童再发川崎病临床特征的Meta分析

儿童再发川崎病临床特征的Meta分析

2020-12-11 206 上传者：管理员

摘要：目的：探讨儿童再发川崎病(KD)的临床特点,以提高对再发KD的认识。方法：检索PubMed、WebofScience、Embase、中国知网、万方医学网和中国科技期刊数据库中关于儿童再发KD与初发时临床特点的对照研究,根据纳入、排除标准筛选文献,采用RevMan5.3软件进行Meta分析。根据异质性检验结果选择相应效应模型进行数据合并,计算各观察指标合并比值比(OR)或加权均数差(WMD)及其95%CI。结果：最终纳入9个病例对照研究,KD患儿样本总量为12059例,其中再发KD患儿206例(男127例,占61.7%;女79例,占38.3%)。Meta分析结果显示,与初发时相比,再发时发热时程缩短(WMD=-1.81,95%CI:-2.99～-0.64),手足硬肿率降低(OR=0.46,95%CI:0.26～0.80),差异均具有统计学意义(P<0.05);KD患儿再发时与初发时冠状动脉病变发生率的比较差异无统计学意义(OR=1.34,95%CI:0.84～2.14,P=0.22)。结论：目前证据显示再发KD患儿热程更短,手足硬肿率较低;KD再发以男童多见;再发患儿冠状动脉病变发生风险未见明显增高。

关键词：
Meta分析
临床特点
儿童
川崎病
急性免疫性疾病
加入收藏

川崎病是一种儿童急性免疫性全身性中小血管炎,病因尚不清楚。日本全国性调查显示KD再发率约为3.5%[1],美国人口研究表明KD再发率约1%[2],国内不同医学中心报道KD再发率为1.34%～3.10%[3,4,5,6,7,8,9,10,11]。由于报道的再发KD病例相对较少,对再发KD临床特点的认识仍有不足,尤其是与初发KD的临床特点及冠状动脉病变(coronaryarterylesion,CAL)发生情况的差异如何尚不清楚。本研究对国内外近20年儿童KD初次发病与再发时临床特点的对照研究进行循证分析,以期提高对再发KD的认识。

1、资料与方法

1.1文献纳入和排除标准

文献纳入标准:(1)典型KD和不完全KD的诊断符合日本厚生省研究委员会修订同时被美国心脏协会采纳的诊断标准[12,13]:至少发热5d,体温>39℃,加上5个主要临床特征中的4个,即形状不规则皮疹、双侧球结膜充血、口腔黏膜充血改变、急性期手足硬肿(恢复期指、趾膜样蜕皮)、淋巴结非化脓性肿大,排除其他诊断。(2)再发KD诊断标准[14]:初次发病的临床症状、体征消失,异常实验室检查指标完全恢复正常2个月后再发,且符合上述KD的诊断标准。(3)CAL诊断标准:根据患儿身高、体重、超声心动图检测的冠状动脉内径计算Z值,任一冠状动脉的Z值≥2,即存在CAL[13,15]。(4)病例资料为再发KD患儿初次发病情况与再发情况的对照研究。(5)可以提供可靠的、完整的数据资料。排除标准:(1)重复发表文献;(2)文摘、综述及病例报告;(3)低质量文献。

1.2观察指标

(1)年龄、性别、再发KD与初发间隔时间;(2)临床表现:发热时程及皮疹、球结膜充血、口唇充血、手足硬肿、淋巴结肿大的发生率;(3)实验室指标:白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、血红蛋白(Hb)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清白蛋白(ALB);(4)CAL发生率。

1.3文献检索

采用主题词、关键词及自由词相结合的方法进行检索。以“川崎病”“川崎病综合征”“皮肤黏膜淋巴结综合征”“再发”“儿童”“冠状动脉病变”“临床特点”“危险因素”等作为检索词检索中国知网、万方医学网及中国科技期刊数据库(维普)等中文数据库;以“Kawasakidisease”“Kawasakisyndrome”“mucocutaneouslymphnodesyndrome”“child”“recurrence”“coronaryarterylesions”“clinicalfeatures”“riskfactor”等作为检索词检索PubMed、WebofScience等英文数据库。阅读相关综述及Meta分析全文,并手工检索相关的参考文献。检索时间限定在2001年1月1日至2020年1月1日。筛选流程及结果见图1。

图1文献筛选流程图

1.4文献筛选和数据提取

由2名评价人员分别对文献进行筛选,首先阅读文章题目和摘要初步筛选文献,然后阅读全文后进行确认,并对结果进行交叉核对。若有意见分歧则寻求第三方意见进行讨论解决。对文献的数据资料进行提取、整理的内容包括:(1)纳入文献基本情况:第一作者、发表年份、例数、性别、初发年龄、再发年龄等;(2)临床表现、实验室指标及CAL发生情况等。

1.5文献质量评价

本研究参考Wells等[16]提出的适用于非随机对照研究的文献质量评价工具Newcastle-OttawaScale(NOS)对纳入的文献进行质量评价。评价内容共计8项,满分为9分,≥8分为高质量文献,7分为较高质量文献,6分为中等质量文献,<6分为低质量文献。

1.6统计学分析

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。对于文献进行异质性检验,若各文献间异质性较低(I2≤50%,P≥0.1),则采用固定效应模型分析;若各文献间异质性较高(I2>50%,P<0.1),则采用随机效应模型分析。计数资料采用合并比值比(OR)及其95%CI表示,计量资料采用加权均数差(WMD)及其95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。采用Egger's检验及漏斗图评估文献的发表偏倚。

2、结果

2.1纳入文献的基本信息

本研究最终纳入9个病例对照研究[4,5,6,7,8,9,10,11,17],样本总量为12 059例,其中再发KD患儿206例。206例再发KD患儿中,男127例(61.7%),女79例(38.3%)。采用NOS评价对入选的9篇文献进行质量评估,其中高质量文献2篇,较高质量文献5篇,中等质量文献2篇。所纳入文献的基本信息见表1。

表1纳入文献的基本情况

2.2异质性分析结果

对纳入文献的研究结果进行异质性检验,结果显示,发热时程、WBC、PLT、CRP、ESR、ALB、ALT及AST等指标在各研究间异质性较高(I2>50%,P<0.1),采用随机效应模型进行分析。而口唇充血、淋巴结肿大、皮疹、球结膜充血、手足硬肿、CAL及Hb等指标在各文献间异质性较低(I2≤50%,P≥0.1),采用固定效应模型进行分析。

2.3Meta分析结果

2.3.1临床症状的比较

4项研究[6,8,9,11]报道了KD患儿初发时与再发时的临床症状。Meta分析显示,初发与再发时口唇充血、淋巴结肿大、皮疹、球结膜充血等临床症状的发生率差异无统计学意义(分别OR=0.62,95%CI:0.28～1.37,P=0.24;OR=1.36,95%CI:0.76～2.45,P=0.30;OR=0.84,95%CI:0.50～1.41,P=0.50;OR=0.60,95%CI:0.28～1.28,P=0.19);再发时手足硬肿发生率较初发时降低,差异有统计学意义(OR=0.46,95%CI:0.26～0.80,P=0.006),见图2。

2.3.2发热时程及CAL的比较

所纳入的9项研究均报道了KD患儿初发时与再发时发热和CAL发生情况。Meta分析显示,与初次发病时相比,再发时发热时程明显缩短(WMD=-1.81,95%CI:-2.99～-0.64,P=0.002),见图3;CAL发生率差异无统计学意义(OR=1.34,95%CI:0.84～2.14,P=0.22),见图4。

2.3.3血常规指标的比较

8项研究[4,5,6,8,9,10,11,17]报道了KD患儿初发时与再发时WBC水平。Meta分析显示,与初次发病时相比,再发时WBC差异无统计学意义(WMD=-0.75,95%CI:-3.35～1.83,P=0.56)。

9项研究均报道了KD患儿初发时与再发时PLT水平。Meta分析显示,与初发时相比,二者比较差异无统计学意义(WMD=-63.90,95%CI:-147.44～19.58,P=0.13)。

6项研究[5,6,8,9,10,17]报道了KD患儿初发时与再发时Hb水平。Meta分析显示,与初发时相比,再发时Hb水平增高,差异有统计学意义(WMD=4.48,95%CI:1.00～7.96,P=0.01),见图5。

图2再发与初发KD患儿手足硬肿发生的比较

图3再发与初发KD患儿发热时程的比较

图4再发与初发KD患儿CAL发生的比较

图5再发与初发KD患儿血红蛋白水平的比较

图6再发KD患儿发热时程的漏斗图

2.3.4CRP和ESR的比较

9项研究均报道了KD患儿初发时与再发时CRP水平。Meta分析显示,二者比较差异无统计学意义(WMD=3.37,95%CI:-30.24～36.99,P=0.84)。

8项研究[4,5,6,8,9,10,11,17]报道了KD患儿初发时与再发时ESR水平。Meta分析显示,二者比较差异无统计学意义(WMD=-10.06,95%CI:-22.90～2.77,P=0.12)。

2.3.5ALT、AST和ALB水平的比较

4项研究[6,9,10,17]报道了KD患儿初发时与再发时ALT水平。Meta分析显示,二者比较差异无统计学意义(WMD=13.72,95%CI:-17.97～45.42,P=0.40)。

3项研究[6,10,17]报道了KD患儿初发时与再发时AST水平。Meta分析显示,二者比较差异无统计学意义(WMD=-17.67,95%CI:-52.46～17.11,P=0.32)。

6项研究[5,6,7,9,10,17]报道了KD患儿初发时与再发时ALB水平。Meta分析显示,二者比较差异无统计学意义(WMD=-0.19,95%CI:-1.82～1.44,P=0.82)。

2.4发表偏倚分析

使用Egger's线性回归法对上述差异存在统计学意义的指标的相关文献进行发表偏倚分析,因手足硬肿、Hb这两个指标纳入文献不足8篇,未行Egger's检验。检验结果显示,发热时程这个指标所纳入文献存在发表偏倚(P=0.008),对结果稳定性具有一定影响,见图6。

3、讨论

既往报道,亚洲地区儿童KD再发率明显高于欧美地区[18,19,20,21]。我国目前尚无全国范围KD再发的流行病学统计数据,多家儿童医疗中心统计报道的KD再发率为1.34%～3.10%[3,4,5,6,7,8,9,10,11]。因此对再发KD的认识需要进一步提高,本Meta分析对再发KD儿童的临床特征进行循证分析。

本研究应用NOS质量评价标准对所纳入的9篇文献进行质量评价,评价结果显示高质量研究2篇,较高质量研究5篇,中等质量研究2篇,无低质量文献。因此,本研究总体证据强度较理想。临床表现是诊断KD的重要依据,也是高质量文献对再发KD临床分析研究的重点。有研究认为,再发KD患儿中不典型KD比例增多,临床表现多样,特别是呼吸系统、消化系统等其他症状增多,增加了临床诊断及鉴别诊断的难度,容易造成误诊、漏诊,可延迟诊治时间[8]。本Meta分析结果显示,与初发KD时的临床表现相比,再发KD患儿皮疹、淋巴结肿大、口唇充血及球结膜充血等临床表现发生率无显著差别,这提示再发KD患儿的临床表现多为典型KD表现,与既往研究结果一致[6,9,10,11]。但本Meta分析显示,与初发时相比,再发KD患儿热程缩短,手足硬肿率降低。再发KD患儿热程缩短可能与患儿家属已对疾病具有一定认识,能够及时就医,以及儿科医师对KD病史重视程度提高,密切关注病情变化及时诊治有关[6]。

国外学者研究发现KD再发的危险因素包括男性、年龄<2岁及初发时低Hb水平[10,22]。本Meta分析显示,再发KD患儿男性占比高于女性(61.7%vs38.3%),这可能与男性具有特异的KD遗传易感性有关,但目前机制仍不明确[23]。本Meta分析还显示,KD患儿初发和再发时WBC、PLT、CRP、ESR、ALB、ALT及AST等指标水平无显著差异,但再发时Hb水平较初发时升高。

关于再发KD是否容易发生CAL,目前有着不同的报道。部分研究显示再发KD患儿CAL发生率为7.69%～52.94%,明显高于初发KD患儿规范治疗后CAL的发生率(<5%),甚至高于未规范治疗的发生率(20%)[4,5,6,7,8,9]。这可能是由于再发KD患儿经历了2次血管炎症损害,且间隔时间多在1年内,血管壁的病理损伤较初发更严重、更明显[7,8,9,12,24]。但也有报道显示,再发KD患儿CAL发生率并不高于初发,可能与再发时患儿确诊时间早、治疗及时有关[5,6]。本Meta分析显示再发时KD热程缩短,提示从发病到治疗的时间更短,可能与降低CAL发生率有关。本研究对同一组患儿初发与再发时CAL发生率进行Meta分析,结果显示二者CAL发生率无显著差异。

本Meta分析存在的局限性:(1)纳入的9篇文献多为国内研究,且在研究设计上并非严格的病例对照研究;(2)纳入的文献研究对其他系统影响数据资料缺乏,本研究未能将其他系统临床表现纳入统计分析;(3)本Meta分析所收集的文献均为已发表文献,由于灰色文献证据的缺乏,可能造成潜在的发表偏倚;(4)在文献筛选过程中发现多篇文献报道结果数据不规范,数据不完整,使得本研究最终纳入的样本量受到一定限制;(5)纳入的研究因素不全面,如丙种球蛋白治疗时间、治疗反应性、激素或免疫抑制剂的应用、病原体感染及合并症情况等缺乏完整的数据资料分析。

综上,本Meta分析显示,再发KD患儿的临床表现基本符合典型KD的表现,但与初发时相比,再发KD热程更短,手足硬肿率降低;再发KD以男性多见。另外,本Meta分析发现KD再发时CAL的发生率相较于初发时并无明显差异,提示目前证据显示KD再发儿童CAL发生风险未见明显增高,但需要收集更多的样本量进一步统计分析。

参考文献：

[3]付培培,杜忠东,潘岳松.2002-2010年北京儿童医院川崎病住院患儿临床分析[J].实用儿科临床杂志,2012,27(9):661-664.

[4]王宏伟,程佩萱.川崎病再发10例临床分析及文献复习[J].中国实用儿科杂志,2003,18(2):96-98.

[5]孔东明,邓淑珍,王瑞耕,等.川崎病再发22例[J].实用儿科临床杂志,2012,27(21):1668-1669.

[6]姚晓利,张静.儿童再发川崎病77例临床特征回顾性分析[J].中国循证儿科杂志,2013,8(6):442-446.

[7]刘仕成,朴金花,韩燕燕.再发川崎病13例临床分析[J].中华临床医师杂志(电子版),2010,4(7):1123-1124.

[8]邹丽霞,龚方戚.再发川崎病20例临床分析[J].中国当代儿科杂志,2008,10(5):617-619.

[9]王珍全,金佳蕙,荣星,等.再发川崎病17例临床分析[J].浙江临床医学,2014,16(8):1279-1280.

[11]王芳洁,孙力安,冯迎军.川崎病再发9例[J].中外健康文摘,2013(39):80-82.

罗刚,泮思林,王思宝,杜占慧,纪志娴.儿童再发川崎病临床特征的Meta分析[J].中国当代儿科杂志,2020,22(12):1306-1312.