首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 儿科论文 > 儿科临床论文 > 儿童腺病毒感染与肝脏损害的临床病例及病因探讨

儿童腺病毒感染与肝脏损害的临床病例及病因探讨

2024-03-16 70 上传者：管理员

摘要：儿童人腺病毒感染为临床常见的，可能危及生命的疾病。自发现以来，该病毒感染遍布全球，四季均可发病。近期出现多例儿童聚集发病的不明原因重症肝炎，部分患儿因病情危重行肝移植治疗，该病的发生可能与腺病毒感染相关。文章对近10年报道的儿童腺病毒感染合并肝脏损害的病例进行分析，并探讨病因。

关键词：
儿童人腺病毒
双链DNA病毒
肝功能异常
腺病毒感染
重症肝炎病例
加入收藏

儿童人腺病毒（human adenovirus,HAd V）感染为一种严重、可能危及生命的疾病[1]。自发现以来，HAd V感染遍布全球，四季均可发病，HAd V爆发在国内外均被报道过[2]。近期出现多例聚集性发病的不明原因重症肝炎病例，可能与HAd V感染相关。

1、基因型和流行趋势

HAd V是大型（150 MDa）、复杂、无包膜的双链DNA病毒[3]。如表1所示，目前已发现HAd V存在A～G共7个类别113种基因型（http://hadvwg.gmu.edu/）。HAd V最常见感染部位为呼吸道、角膜上皮和胃肠道，感染后出现症状和临床表现很大程度上取决于HAd V基因型、宿主免疫状态和感染部位[4]。

HAd V感染可致结膜炎、胃肠炎和呼吸道感染等多种疾病。该病毒在患有急性下呼吸道感染的儿童中普遍存在，约占所有儿童肺炎的4%～10%[5]。HAd V感染的罕见表现包括：脑炎、脑膜炎、心肌炎和心肌病、传染性单核细胞增多综合征、肺发育不良、肝炎、肠套叠和婴儿猝死等[6]。如表1所示，HAd V感染的临床表现多与感染的类别相关，D型与结膜炎特异性相关，F和G型与胃肠道疾病相关，B、C和E型与呼吸道疾病相关[7]。

儿童腺病毒肺炎主要流行于春夏两季，22%出现呼吸系统并发症，20%为重症病例[8,9]。曾强等[10]回顾性分析2015年1月—2019年12月广州妇女儿童医疗中心住院患儿咽拭子HAd V结果，发现每年5～8月份是广州地区流行季节，主要感染对象为6岁以下儿童，1～6月龄组危重症比例显著高于1～3岁、4～6岁、>7岁年龄组（P均<0.001）。

表1人腺病毒类别、基因型及致病部位分布[4,13]

儿童HAd V感染主要为HAd V-C型。50%以上的幼儿感染的HAd V为HAd V-1和HAd V-2型[11]。据报道，相比于其他类别，HAd V-C更易引起重症病例，严重危及幼儿和免疫功能低下患者的生命。HAd V-B的HAd V-3、HAd V-7和HAd V-14死亡率更高[8,9,12]。我国最常见的类型为HAd V-3和HAd V-7型，HAd V-7型更易引起重症肺炎，6～24月龄的婴幼儿感染后死亡率显著高于其他基因型[8,9,12]。

2、肝脏损害

2.1仅肝酶异常

表2总结了22篇我国近10年发表的儿童HAd V感染的研究，自2011年1月至2020年3月共2 286例患儿的临床资料，539例合并肝功能异常，占比为23.6%[15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34]。大部分研究未报道肝酶异常的具体数值，仅李少宁等[23]的研究中天门冬氨酸氨基转移酶（AST）值为（103.64±26.59)U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）为（96.94±22.16)U/L，另有1项研究使用了中毒性肝炎的诊断。仅1项研究提及患儿出现肝脾肿大[24]，余研究未提及肝脏损害的患儿是否出现症状及相应体征。22项研究均未提及患儿是否出现肝功能衰竭，部分患儿有基础疾病，但大多数为免疫功能正常的无基础疾病的儿童。50%(11/22）研究中报道了HAd V感染患儿合并其他病毒或其他病原菌的感染，2项研究未发现混合感染情况。

2.2肝功能衰竭

约65%腺病毒肝炎病例是儿童，易感因素为肝移植史，其他危险因素包括干细胞移植、淋巴细胞白血病和实体恶性肿瘤化疗等[34]。一项汇总了89例腺病毒肝炎个案报道的综述中，43例为肝移植受者，19例为骨髓移植受者，11例接受过化疗，5例患有严重的联合免疫缺陷，4例感染HIV,2例进行了心脏移植，2例是肾移植受者；90%(46/51）的患者在移植后6个月内就诊；43例经肝活检确诊，46例经尸检确诊，54例在其他部位分离出HAd V,24例存活；16例免疫抑制降低，6例再次肝移植，2例接受西多福韦和静脉注射免疫球蛋白[35]。

免疫功能低下患者并发腺病毒肝炎时，疾病常呈暴发性表现[35]。既往报道3例急性淋巴细胞白血病采用一线化疗药物的儿童并发重症腺病毒肝炎，接受了积极的支持治疗和静脉注射免疫球蛋白治疗后病情迅速恶化并死于暴发性肝功能衰竭[6]。斯坦福大学医学中心1995—2016年病理数据库中搜索发现12例腺病毒肝炎病例，其中儿童8例，7例接受了肝移植，1例为淋巴细胞白血病行化疗治疗[36]。

虽然病例数量较少，免疫功能正常的人群也可出现腺病毒肝炎。Matoq等[37]报道了1例23月龄免疫功能正常的婴儿出现继发于HAd V感染的急性非胆汁淤积性肝炎、低白蛋白血症、全身水肿和全血细胞减少症，入院前1天有2次非血性、非胆汁性呕吐和数次非血性腹泻，其面部、手臂和腿部均出现肿胀，AST最高达889 IU/L（正常值区间10～60 IU/L),ALT最高达740 IU/L（正常值区间14～54 IU/L），经积极治疗后肝酶水平明显下降，水肿消退后出院。免疫功能正常人群的腺病毒肝炎引起的肝功能衰竭出现不良治疗结局的可能低于免疫功能低下的人群。

近期各国报道了不明原因重症肝炎病例，部分病例中检测出HAd V感染。自2022年1月1日以来，苏格兰公共卫生部回顾性调查发现共计13例年龄≤10岁的病因不明的重症肝炎病例，排除了常见的病毒性肝炎原因，5例患儿腺病毒PCR阳性，3例患儿转诊至英格兰儿科肝脏病房行肝移植评估，其中1例患儿接受了肝移植手术[38]。病例回顾分析发现，诊断前几周出现呕吐、黄疸和高水平ALT，大多数儿童ALT高于2 000 IU/L（正常值范围为10～40IU/L)[38]。2021年10月—2022年2月有9例患有不明原因肝炎并伴有腺病毒感染的患儿，其ALT为603～4 696 U/L,AST为447～4 000 U/L[39]。入院前症状分别为呕吐（7/9）、腹泻（6/9）和上呼吸道症状（3/9），入院时即出现巩膜黄疸（8/9），肝肿大（7/9），黄疸（6/9），脑病（1/9）；所有患者均检测到肝酶水平的升高（ALT603～4 696 U/L,AST447～4 000U/L)[39]。以上病例可能由于新型HAd V-41感染所致，另有研究推测可能与新型冠状病毒感染后儿童体内免疫反应改变有关[40]。目前儿童急性重症肝炎原因不明，是否与HAd V感染有关，仍待探究。

表2近10年我国22项儿童腺病毒肺炎/感染报道肝脏损害的汇总表

3、腺病毒感染合并肝脏损害的病因分析

3.1病毒直接作用于肝脏

HAd V感染后，儿童出现肝脏损害可能为病毒直接作用于肝脏所致。虽然肝组织活检为诊断腺病毒肝炎的金标准，但使用核酸检测肝组织的HAd V可提高诊断率。高达98%的腺病毒肝炎病例的组织病理学表现为局灶性凝固性坏死、炎症改变、肝细胞内的玻璃样核内包涵体；多数病例无炎症反应表现，如有则很难确定炎症反应是针对病毒感染还是急性细胞排斥反应，多数患者为治疗HAd V感染停用免疫抑制的肝移植受者[41]。

在12例合并基础疾病的儿童和成人腺病毒肝炎病例中，组织学切片均显示非区域性凝固性肝细胞坏死和特征性核内包涵体，肝细胞坏死范围从斑点到大块，7例没有相关炎症[36]。1例患者出现位于肝脏内的炎症反应，非靶向肝活检结果缺乏HAd V的组织学证据[36]。因此，HAd V感染所致肝脏损害可能不都是由HAd V直接作用于肝脏所致。

3.2非特异性反应性肝炎

非噬肝呼吸道或胃肠道病毒感染导致ALT和AST水平升高而没有肝功能衰竭的情况被称为非特异性反应性肝炎[42]。非特异性反应性肝炎定义为由非嗜肝病毒引起的继发性肝损害，无实质性肝损害。非特异性反应性肝炎在HAd V、肠道病毒和呼吸道合胞病毒感染患者以及年轻感染者中更为常见，与AST水平相比，ALT水平是非特异性反应性肝炎严重程度的更好指标。ALT或AST升高的发生率在HAd V感染中最高（6/24,25.0%），其次是肠道病毒（2/11,18.2%）和呼吸道合胞病毒A(21/131,16.0%）感染[42]。呼吸道病毒感染患者通常缺乏临床表现，同时表现出ALT或AST水平升高，然后降至正常水平，感染改善后预后良好。

3.3脓毒症相关肝损害

脓毒症相关肝损害分为胆汁淤积型肝损害、肝细胞型肝损害和缺氧性肝炎3种类型[43]。该病的机制包括休克和复苏引起的缺氧性肝损伤，以及由细菌中脂多糖激活的库普弗细胞释放的细胞因子和活性氧产物引起的肝细胞损伤[43]。有研究发现，儿童腺病毒肺炎重症死亡病例中肝脏损害的比例（37.5%,21/56）显著高于存活者（90.9%,10/11,P=0.001)[20]。重症腺病毒肺炎患儿临床表现严重，并发症多，重症患儿AST等指标显著高于非重症患儿[44]。

3.4药物性肝损伤

HAd V感染患儿早期多表现为发热，病程中多次使用对乙酰氨基酚和布洛芬等退热药物，可能引起部分患儿出现药物性肝炎。中草药和抗生素的使用亦可引起该疾病，多数为自限性，停用药物后可自行恢复。

3.5其他原因

除以上原因外，HAd V感染患儿合并遗传代谢性基础疾病或其他嗜肝病毒感染等原因均可能为患儿出现肝脏损害的原因，具体发病机制仍待探讨。

4、结论

综上，既往研究中23.6%的我国HAd V感染患儿出现了肝功能异常，多数无临床症状及体征。虽具体肝酶异常数值不详，多数患儿仅为轻度转氨酶升高，经治疗后多数好转。免疫功能低下的儿童或成人病例中HAd V肝炎常呈爆发性，病死率高。HAd V感染引起免疫功能正常儿童的重症肝炎机制仍不明确，仍待更多研究探讨相关发病机制。

参考文献:

[10]曾强,赵丹洋,颉雅苹,等. 2015—2019年广州地区住院患儿人腺病毒感染的流行病学特征[J].临床肺科杂志, 2021, 26(11):1634-1638.

[14]刘成军,王华华,李静,等.重症腺病毒肺炎患儿的临床和胸部影像学特征分析[J].华中科技大学学报(医学版), 2012, 41(3):379-381.

[15]吴佩琼,余嘉璐,江文辉,等. 2011年至2014年住院儿童急性呼吸道腺病毒感染临床分析[J].国际儿科学杂志, 2016, 43(8):658-661.

[16]张伟东,寇丽,王幸丽,等.重度腺病毒肺炎儿童临床症状､血生化指标及影像学表现分析[J].中国CT和MRI杂志, 2020, 18(4):50-53.

[17]郑健斌,陶建平,张剑珲,等.腺病毒与合胞病毒肺炎患儿的临床特征比较[J].广东医学, 2015,(4):569-571.

[18]黄崇刚,成黎,宋亚娣.小儿重症腺病毒肺炎合并其他病原体感染特征及高危因素探讨[J].河北医科大学学报, 2019, 40(10):1221-1225.

[19]李攀,郎艳美,石艳玺. 2015年—2018年住院患儿腺病毒和合胞病毒肺炎的临床特征分析[J].中国病案, 2019,20(11):93-96.

[21]陈伟,周浩泉.重症腺病毒肺炎患儿生化指标表达水平及近期预后危险因素研究[J].临床肺科杂志, 2021,26(3):335-339.

[22]樊映红,谢诚,王丽. 88例儿童腺病毒肺炎胸部MSCT影像征象及其临床特征研究[J].中国CT和MRI杂志,2020, 18(12):71-73.

[23]李少宁,郑方芳,符佳,等. 65例儿童腺病毒肺炎临床特征及其CT影像学表现[J].中国CT和MRI杂志,2018, 16(12):47-49.

[24]黄娇甜,卢秀兰,祝益民,等.儿童重症腺病毒肺炎的临床特征及混合感染的高危因素分析[J].中国小儿急救医学, 2021, 28(9):756-762.