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BMP15基因单核苷酸多态性与围绝经期妇女卵巢功能的关系

2021-09-14 225 上传者：管理员

摘要：目的探讨骨形态发生蛋白15(BMP15)基因单核苷酸多态性与围绝经期妇女卵巢功能的关系。方法选取2019年1月至2020年6月在海南省人民院体检的围绝经期妇女50例(研究组)和育龄期女性50例(对照组)。以PCR-RFLP检测BMP15基因单核苷酸基因分型和多态性。检测卵巢功能。结果研究组卵巢功能低于对照组(P<0.05)。研究组患者BMP15基因分型以AA型(52.00%)和AC型(46.00%)为主,与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05),A等位基因频率为75.00%,与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05);不同分度卵巢功能BMP15基因型和等位基因频率分布差异均无统计学意义(P>0.05);rs79377927、rs17003221、rs41308602基因多态性、年龄与围绝经期女性卵巢功能相关(P<0.05),体重、吸烟、饮酒、等因素绝经后女性骨质疏松骨折无明显关系(P>0.05)。结论BMP15基因单核苷酸多态性与围绝经期妇女卵巢功能有关,年龄是卵巢功能的重要影响因素,BMP15rs3810683、BMP15rs79377927位点多态性与女性卵巢功能下降相关。

关键词：
单核苷酸多态性
骨形态发生蛋白15基因
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围绝经期女性卵巢功能受雌激素等因素的影响，身体会出现各种各样的不适，严重影响了患者的正常生活[1]。研究围绝经期女性卵巢功能的相关因素对于女性的健康具有重要的意义。骨形态发生蛋白15(BMP15）基因是由卵母细胞产生，并且在卵巢中特异性表达[2]。研究显示，BMP15基因多态性与卵巢早衰相关[3]，是否与围绝经期女性卵巢功能存在关系尚不清楚。为此本研究拟探讨BMP15基因单核苷酸多态性与围绝经期妇女卵巢功能的关系。

一、资料与方法

1.一般资料：随机选取2019年1月至2020年6月在海南省人民医院体检的围绝经期妇女50例作为研究组，年龄47～54岁，育龄期女性50例作为对照组，年龄25～39岁，月经正常。围绝经期诊断标准为，年龄>40岁，女性出现月经紊乱，潮热，盗汗等躯体症状，伴有轻重不等的精神心理不适感等。两组受试者的体重指数、受教育程度差异均无统计学意义（P>0.05）。纳入标准：同意参加本研究并签署知情同意书；未合并先天性心脏病；无自身免疫性疾病、肝肾功能不全；无感染性疾病和生殖系统的恶性肿瘤。排除标准：孕妇及哺乳期妇女；存在认知障碍、精神及心理疾病。本研究已经获得医院伦理委员会批准。

2.卵巢功能检查：检测所有受试者月经第2～4天检测卵泡刺激素(FSH)水平。FSH>10mIU/ml说明卵巢功能降低。

3.PCR-RFLP：采集受试者外周静脉血并置于抗凝试管中，应用AU1001核酸提取仪及配套试剂(北京百泰克公司)提取DNA,UV7500双光束紫外可见分光光度计(上海棱光技术有限公司)鉴定DNA纯度，引物由上海天昊公司合成。反应条件：95℃预变性30s,95℃变性5s,60℃退火5s,60℃延伸30s,40个循环，60℃延伸30s。FR-250电泳仪扫描并拍照，送上海天昊基因科技公司分析。

4.统计学分析：采用SPSS25.0进行数据分析，计量资料以表示，组间对比采用t检验，等位基因频率及基因型频率采用率（%）表示，用Hardy-Weinberg平衡检验，组间对比采用χ2检验，Logistic二元逐步回归分析进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.两组的卵巢功能比较：研究组卵巢功能1级、2级和3级分别为11例、19例和20例，对照组分别为26例、15例和9例。研究组卵巢功能低于对照组（P<0.05)。

2.两组的BMP15基因型和等位基因频率分布比较：研究组BMP15基因分型以AA型和AC型为主，分别占52.00%、46.00%，与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05),A等位基因频率为75.00%，与对照组相比差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1两组的BMP15基因分型差异（n=50,%)

3.不同分度卵巢功能BMP15基因型和等位基因频率分布比较：不同分度卵巢功能BMP15基因型和等位基因频率分布差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2不同分度卵巢功能BMP15基因型和等位基因频率分布差异[例（%）]

4.卵巢功能相关因素回归分析：Logistic二元逐步回归分析显示，rs79377927、rs17003221、rs41308602基因多态性、年龄与围绝经期女性卵巢功能相关（OR=2.14、3.12、2.89、2.91，均P<0.05)，体重、吸烟、饮酒等因素绝经后女性骨质疏松骨折的发生无明显关系（均P>0.05)。

三、讨论

卵巢是女性一生中最重要的器官之一，围绝经期的分水岭就是卵巢功能衰竭，表现为下丘脑-垂体功能退化，激素水平异常[4]。人类BMP15基因定位于染色体XP11.2，包括1个长度为4.2kb的内含子及2个长度分别为328bp与851bp的外显子，由319个氨基酸残基组成，BMP15编码产物是卵母细胞分泌的生长因子，通过内分泌或旁分泌途径到达起效位点，调控卵母细胞、卵泡膜细胞及颗粒细胞等，从而对早期卵泡生长和分化起重要调节作用，因此我们推测BMP15基因多态性可能与围绝经期女性卵巢功能有关，且已有研究报道BMP15与女性的常见疾病如功血、闭经、多囊卵巢综合征相关[5]

本研究中围绝经期女性中卵巢功能1、2、3级分别为11、19、20例，育龄期女性分别为26、15、9例，提示围绝经期的女性卵巢功能明显低于育龄期女性，结合多因素分析的结果，进一步证实年龄可能是卵巢功能降低的影响因素。围绝经期女性BMP15基因分型以AA型和AC型为主，分别占52.00%、46.00%，与育龄期女性相比差异无统计学意义，A等位基因频率为75.00%，与对照组74.00%相比差异无统计学意义，提示BMP15基因优势等位基因为A。有研究发现BMP15基因rs79377927、rs17003221、rs41308602等位点基因多态性与卵巢功能密切关联[6]。本研究结果显示不同子基因位点与围绝经期女性卵巢功能存在相关性，即rs79377927、rs17003221、rs41308602基因多态性、年龄与围绝经期女性卵巢功能存在相关性。原因在于BMP15可刺激腔前卵泡颗粒细胞的有丝分裂与细胞增殖，当BMP15的基因存在突变，可影响BMP15氨基酸链的正常折叠，形成不稳定的异型二聚体，降低了BMP15蛋白表达或活性降低，动物研究亦显示BMP15突变的纯合体的卵泡发育处于停滞状态，与BMP15抑制FSH诱导的甾体激素合成快速调节蛋白、促黄体生成素受体表达而抑制FSH受体相关[7,8]，可见本研究结果也证实了上述观点。但体重、吸烟、饮酒等因素与绝经后女性骨质疏松骨折的发生无明显关系，该结论与前人的相关研究有出入，可能原因：本研究选择样本例数偏少，缺乏大面积抽样调查；卵巢功能是受多因素共同影响，本研究纳入的因素数量有限、选择基因位点数目较少，因此该结论尚待进一步探讨。

综上所述，BMP15基因单核苷酸多态性与围绝经期妇女卵巢功能有关，年龄是卵巢功能的重要影响因素，BMP15rs3810683、BMP15rs79377927位点多态性与女性卵巢功能下降具有相关性。未来仍需深入探讨BMP15基因单核苷酸多态性参与围绝经期妇女卵巢功能的可能机制。

文章来源：王华茹,王康,吴秀继,吕杰强.BMP15基因单核苷酸多态性与围绝经期妇女卵巢功能的关系[J].中国妇产科临床杂志,2021,22(05):548-549.