新生儿黄疸(neonataljaundice)是新生儿期最常见的临床问题,未规范监测和治疗的黄疸可能快速进展为严重高胆红素血症,并发急性胆红素脑病(acutebilirubinencephalopathy,ABE),甚至核黄疸(kernicterus),可能引起中枢神经系统永久性损伤,造成脑性瘫痪,特别是手足徐动症样或肌张力异常性瘫痪[1]。国外已有研究报道了在中低收入或高收入国家中严重高胆红素血症及其并发症的发生情况[2,3,4,5,6]。并且越来越多的国家已经意识到严重高胆红素血症的危害,并建立了国家层面的严重高胆红素血症、胆红素脑病甚至核黄疸的登记系统[5,7,8,9,10]。我国新生儿严重高胆红素血症及其并发症并不少见。2012年中华医学会儿科学分会新生儿学组进行的一项新生儿胆红素脑病的多中心流行病学调查结果显示,33家医院中的28家共报告了348例新生儿胆红素脑病或核黄疸病例[11]。江苏省严重高胆红素血症的发生情况目前未见相关报道,为此我们建立了新生儿严重高胆红素血症登记系统以调查2018年江苏省13家医院新生儿严重高胆红素血症发生情况及诊治、随访等管理情况,为严重高胆红素血症的预防及规范化管理提供依据。

1、资料与方法

1.1 研究对象

江苏省13家医院组成了江苏省严重高胆红素血症多中心研究协作组,共包括8家省级、地市级妇幼保健院和5家省级、地市级综合性医院。13家单位分布均匀,分别为苏北5家医院(徐州市妇幼保健院、徐州医科大学附属医院、连云港市妇幼保健院、淮安市妇幼保健院、宿迁市妇产医院),苏中3家医院(南通市妇幼保健院、泰州市人民医院、扬州大学附属医院),苏南5家医院(南京医科大学附属妇产医院、江苏省妇幼保健院、江苏大学附属医院、常州市妇幼保健院、江阴市人民医院)。

本研究为多中心回顾性调查,13家医院新生儿科2018年1月1日至12月31日收治的所有严重高胆红素血症患儿为研究对象。纳入标准:研究对象入选时应同时满足下列条件:(1)胎龄≥35周[8,12]的健康新生儿;(2)血总胆红素(totalserumbilirubin,TSB)最高值≥342μmol/L。排除标准:生后因其他非黄疸因素住院的患儿;合并严重遗传代谢性疾病、先天性畸形(如胆道畸形)、有癫痫家族史、婴儿肝炎综合征者。

1.2 资料收集

江苏省新生儿严重高胆红素血症登记系统于2018年1月1日开始使用,13家医院根据纳入标准选择相应病例进行填报,填报信息时为患者分配一个特定于研究的唯一标识号。填报内容包括新生儿母亲的围产信息、新生儿临床资料和随访信息,如胎次产次、出生时间、出生体重、胎龄、性别、分娩方式、入院日龄、出院日龄(因黄疸住院出院日龄)、分娩机构出院日龄、生后第1次门诊随访日龄、入院TSB最高值、胆红素引起的神经功能障碍(bilirubin-inducedneurologicaldysfunction,BIND)评分、诊断ABE日龄。2019年7月对ABE及危险性高胆红素血症病例进行回顾性随访,明确其纠正年龄3个月至1岁的头颅MRI、脑干听觉诱发电位结果及是否存在异常神经系统症状(如肌张力降低、易怒、吮吸不良和癫痫发作等)。

入院TSB最高值的获得:要求每个病例入院即刻完成入院常规血液采集及送检,得到的TSB值为肝功能中总血清胆红素结果,而非血气分析或微量血胆红素结果。如治疗过程中,TSB有升高,则记录TSB最高值;反之,则记录入院即刻TSB值。

BIND评分的实施:入院即刻对所有严重高胆红素血症病例进行BIND评分,如评分异常,6～8h连续评分,记录住院期间最高评分。

随访实施:电话随访或召回随访危险性高胆红素血症及ABE病例纠正年龄3个月至1岁的头颅MRI复查结果和脑干听觉诱发电位复查结果;电话随访或召回随访危险性高胆红素血症及ABE病例纠正年龄6个月至1岁的神经系统症状评估结果。各参与单位均根据美国儿科学会推荐的治疗妊娠35周及以上婴儿高胆红素血症的方案对纳入病例进行治疗及管理[12]。

每半年及年终各协作单位上报新生儿科收治病例总数、严重高胆红素血症病例数。本研究方案获南京医科大学附属妇产医院伦理委员会批准(伦理号:宁妇伦字[2018]54号),患儿家长均知情同意并签署知情同意书。

1.3 诊断标准及定义

(1)严重高胆红素血症:

根据我国《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》[13]进行诊断。重度高胆红素血症:342μmol/L(20mg/dL)≤TSB峰值<427μmol/L(25mg/dL);极重度高胆红素血症:427μmol/L(25mg/dL)≤TSB峰值<510μmol/L(30mg/dL);危险性高胆红素血症:TSB峰值≥510μmol/L(30mg/dL)。本研究将以上3种高胆红素血症统称为严重高胆红素血症。

(2)ABE:

根据美国儿科学会的定义[12],ABE描述为出生后开始数周内胆红素毒性的急性临床表现。

(3)核黄疸:

根据美国儿科学会的定义[12],核黄疸描述为慢性和永久性胆红素毒性临床后遗症。

(4)BIND评分[7]:

通过对患儿的精神状态、肌肉张力和哭声形式进行评估,每项0～3分,分别按等级评分后,得到的总分即为BIND评分。已被广泛应用于描述ABE的严重程度和进展。1～3分为轻度ABE,4～6分为中度ABE,7～9分为进展期ABE。BIND评分为1～3分时,如合并脑干听觉诱发电位异常,也被诊断为中度ABE。

(5)再入院:

定义为分娩机构出院后0～20d内因严重高胆红素血症返回医院住院[14]。

1.4 质量控制

各协作单位指定专门的数据收集、录入人员(新生儿专科医生)和数据审核员。数据收集、录入人员及审核员在调查开始前接受数据录入及数据定义的培训。各协作单位的数据每月初审后上传至南京医科大学附属妇产医院新生儿研究中心,并由该研究中心进行数据的质量控制。该研究中心定期开展数据收集、录入培训及质量控制会,且向各协作单位发送质控报表,同时不定期抽检各协作单位数据收集及录入质量,以保证数据的真实、有效、可靠、同质。

1.5 统计学分析

使用SPSS19.0软件进行统计学分析。计量资料中符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x¯x¯±s)表示,组间比较采用单因素方差分析。偏态分布计量资料以中位数(范围)表示,计数资料以例数和百分率(%)表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 总体情况

2018年江苏省新生儿严重高胆红素血症登记系统共收到上报病例812例,排除54例不符合纳入标准病例及18例重复录入病例后,最终纳入740例。2018年1月1日至12月31日,参与严重高胆红素血症登记系统的13家医院新生儿科收治总病例数为27 386例,严重高胆红素血症740例,占新生儿科收治病例总数的2.70%;ABE4例,占严重高胆红素血症的0.5%。

2.2 严重高胆红素血症患儿一般情况

740例严重高胆红素血症患儿中,平均出生体重3 369±452g,平均胎龄38.7±1.4周,其中男性447例(60.4%),女性293例(39.6%)。足月儿658例(88.9%),早产儿73例(9.9%),另有9例(1.2%)胎龄不详。母亲O型血、父亲非O型血170例(23.0%)。母亲年龄≥35岁94例(12.7%)。剖宫产出生159例(21.5%),顺产出生345例(46.6%),另有236例(31.9%)出生方式未上报。

有484例(65.4%)再入院病例,中位入院日龄7d(范围:1～28d),其中有214例(44.2%)再入院前进行过门诊黄疸随访,第1次门诊中位随访日龄为6d(范围:1～24d)。

所纳入的740例新生儿中,TSB最高值中位数为374.1μmol/L(范围:342.0～695.1μmol/L),其中重度高胆红素血症620例(83.8%),极重度高胆红素血症106例(14.3%),危险性高胆红素血症14例(1.9%)。有12家医院收治了极重度高胆红素血症病例,6家收治了危险性高胆红素血症病例。住院期间行头颅MRI检查者211例(28.5%),其中有85例(40.3%)提示双侧基底节、苍白球T1WI信号偏高;行脑干听觉诱发电位检查者238例(32.2%),其中有14例(5.9%)仅一侧通过,有7例(2.9%)双侧均未通过。

2.3 危险性高胆红素血症和ABE病例分析及随访

ABE及危险性高胆红素血症病例共17例,其中危险性高胆红素血症14例,有1例并发了ABE,其余3例ABE有2例为极重度高胆红素血症,1例为重度高胆红素血症。17例患儿的临床特点及随访情况见表1。

表1ABE病例及危险性高胆红素血症病例随访情况

编号为1、2、3、4的病例为并发ABE病例,出现症状日龄分别为6、7、7、4d,BIND评分分别为3分(神志状态2分、肌张力1分)、4分(神志状态2分、肌张力1分、哭吵形式1分)、1分(肌张力1分)、1分(肌张力1分);住院期间2例行头颅MRI检查,1例蛛网膜下腔出血,1例无异常。4例ABE中有3例轻度ABE,1例中度ABE。4例ABE均顺产出生,均为男性。2例行脑干听觉诱发电位检查,1例双侧通过,1例双侧均未通过。

14例危险性高胆红素血症中,10例(71%)顺产出生,6例(43%)男性。14例患儿中,住院期间行头颅MRI检查5例,1例头皮血肿,余无异常;行脑干听觉诱发电位检查4例,均双侧通过。

回顾性随访内容包括纠正年龄3个月至1岁的头颅MRI复查结果、脑干听觉诱发电位结果及异常神经症状发生情况。编号2为中度ABE病例,住院期间脑干听觉诱发电位双侧未通过,头颅MRI签字拒查,现已失访;其余3例ABE病例均无异常神经系统症状及异常复查结果。14例危险性高胆红素血症病例随访时均无异常神经系统症状;11例复查了头颅MRI,9例复查了脑干听觉诱发电位,结果均无异常。

3、讨论

全球儿童疾病负担及死因分析报告表明,在新生儿早期(0～6d)和新生儿晚期(7～27d),新生儿黄疸在新生儿所有死亡原因的全球排名中,分别居第七位和第九位[15,16]。新生儿黄疸在世界范围内仍是一个严重的问题。意大利和美国的研究显示,极重度高胆红素血症及危险性高胆红素血症的发病率分别为25/10万～41/10万和2/10万～36/10万[5,7]。2012年北美和欧洲的调查显示,核黄疸和ABE的发病率为0.5/10万～2.4/10万[17]。本调查显示,2018年江苏省13家医院上报的严重高胆红素血症病例中,极重度高胆红素血症106例(14.3%),危险性高胆红素血症14例(1.9%),并发ABE4例(0.5%),严重高胆红素血症病例占新生儿科收治总病例数的2.70%,这虽然不能代表本地区严重高胆红素血症及其并发症的发生率,但表明严重高胆红素血症仍然是我们需要关注的问题。

本课题组前期研究发现,我国胆红素水平的峰值出现在日龄第4～5天[18,19]。本调查中,65.4%的严重高胆红素血症病例由门诊收入院,中位入院日龄7d,其中仅有44.2%病例提供了第1次门诊随访日龄(中位日龄6d),入院中位日龄和第1次门诊随访日龄均晚于正常足月儿出生后胆红素水平的峰值日龄,提示由门诊入院的患儿,大部分在分娩机构出院后到因严重高胆红素血症住院前,未监测黄疸变化;另一部分在门诊随访过的患儿,第1次门诊随访日龄亦晚于我国健康新生儿胆红素水平的峰值日龄,提示黄疸管理仍不规范。挪威最新研究显示,所调查机构自2006年起严格执行新生儿黄疸及光疗指南,2006～2015年600 000活产病例中,仅1例发生了核黄疸,而这1例主要由于未严格按照该指南进行随访而导致核黄疸的发生[20],这突显了健康新生儿黄疸管理及随访的重要性。2014年我国发布的《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》[13]建议每个新生儿于分娩机构出院前都应监测1次胆红素值(经皮胆红素值或血清总胆红素值),并且结合其高危因素及所测胆红素水平制定其出院后随访计划,以预防严重高胆红素血症及其并发症的发生。本调查协作组上报的严重高胆红素血症病例中,有多少病例进行了规范管理,哪个管理环节出现了问题,将在进一步的研究中予以明确。

Lee等[21]研究显示,母亲的血型和年龄是新生儿黄疸的高危因素。本研究显示,本组严重高胆红素血症病例中,母亲O型血、父亲非O型血者较多见(23.0%),母亲年龄≥35岁者占12.7%,对于此类具有高危因素的新生儿更应该加强黄疸的监测与随访,以预防其严重高胆红素血症及并发症的发生。

尽管胆红素脑病的诊断主要依据患儿高胆红素血症及典型的神经系统临床表现,但头颅MRI仍是诊断胆红素脑病的重要辅助检查[13]。本研究中仅28.5%的病例于住院期间行头颅MRI检查,且17例危险性高胆红素血症及ABE病例中仅6例(35%)在住院期间行头颅MRI检查。由此可见,严重高胆红素血症病例头颅MRI检查率较低。目前部分妇幼保健类医院尚没有开展MRI检查,外院检查头颅MRI依从性不高。住院期间头颅MRI检查对评估此类患儿预后非常重要,应创造条件完善头颅MRI检查,为制订进一步的随访方案提供依据。

本研究对住院期间诊断为ABE及危险性高胆红素血症的病例进行了回顾性随访,所随访病例均无异常神经系统症状,即上报病例中无并发核黄疸病例。美国核黄疸登记系统报告显示,所有出现TSB水平高于600μmol/L(35mg/dL)的新生儿无论治疗方法如何,都会出现一定程度的黄疸后遗症[7]。但本研究随访病例中,无黄疸后遗症病例,如果延长随访时间,进行前瞻性随访,扩大随访人群至全部严重高胆红素血症病例,对严重高胆红素血症预后的了解可能更为全面。因此,我们应及时督促所有严重高胆红素血症患儿在纠正年龄3个月至1岁时复查头颅MRI[22],3岁内每年检查脑干听觉诱发电位[23],并按时体检及规范随访。

本研究对江苏省13家医院新生儿严重高胆红素血症的现状进行了调查,明确了严重高胆红素血症在新生儿科收治总病例数中的占比较高,出院后随访病例中虽暂无并发核黄疸的病例,但严重高胆红素血症仍然是我们需要关注的问题。通过本研究,我们也找到了临床工作的不足:严重高胆红素血症病例第1次门诊随访中位日龄晚于黄疸高峰日龄,黄疸监测及管理不规范;住院期间头颅MRI检查率不高,无法指导进一步个体化随访;出院后随访不系统不全面,无法对严重高胆红素血症病例的预后做全面了解。建议在以后的工作中,应完善严重高胆红素血症患儿住院期间的相关检查,并对出院的严重高胆红素血症患儿进行系统、全面的随访,为严重高胆红素血症的预防及规范化管理提供依据。

参考文献：

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基金:江苏省“六个一工程”拔尖人才科研项目(LGY2017004);江苏省妇幼健康重点人才(FRC201733);江苏省重点研发计划(社会发展)(BE2019620).