双心疾病是指具有类似于不良情绪，与心境相关的心血管躯体症状，伴有或不伴有器质性心血管疾病，发病率逐年升高，但诊治率较低。冠心病合并抑郁是一种常见的双心疾病，流行病学数据显示，抑郁在冠心病患者中的发病率高达15%～30%[1]。抑郁是冠心病预后不佳的独立危险因素，可使冠心病患者不良心血管事件的风险增加60%～80%,严重影响患者预后和生活质量[2]。冠心病归属中医“胸痹”的范畴，抑郁归属中医“郁病”的范畴。赵海滨教授长期致力于冠心病合并抑郁、焦虑等双心疾病的中医药防治，在《黄帝内经》“心主血脉”“心主神明”的基础上首次提出中医双心学说。双心学说认为，心主血脉与心主神明生理相依，病理互损。心主血脉是心主神明的物质基础，血脉之疾引起神明之变，双心为病[3-6]。从“心主血脉”探索冠心病合并抑郁的病机可知，心主血脉功能异常涵盖了心主血功能失常、心主脉功能受损，在此基础上心主血脉病及心主神明，导致生瘀生虚、瘀虚生变致郁，心主神明功能受损，此即血脉之疾导致神明之变，从而双心为病。

1、心主血脉溯源

1.1 心主血脉内涵

《黄帝内经》首提心主血脉之概念，如“心主身之血脉”(《素问·痿论》),“诸血者，皆属于心”“心之合脉也”(《素问·五脏生成》),“心者，其充在血脉”(《素问·六节藏象论》),皆强调心、血、脉三者密切关联。心主血脉包含了心主血和心主脉的功能，心主血脉以心气、血液和脉道为基本前提，心气是推动血液循环的动力，脉道为血液运行的通路，血液充盈是血液循环运行的基本保障。

1.2 心主血，贵在“通、荣”

血脉之心的荣养有赖于“心主血”功能的正常发挥，“心主血”贵在“通、荣”。一方面，心主血指心主行血的功能。如《诸病源候论·淋病诸候》提到：“心主血，血之行身，通遍经络，循环腑脏。”《医学入门·脏腑论》记载：“心乃内运行血，是心主血也。”《读医随笔》对此理论亦有阐释和发挥：“凡人周身百脉之血，发源于心，亦归宿于心，循环不已。”心主行血，主要依靠心气推动和调控血液的运行，血液运行全身以输送营养物质于身体脏腑、形体、官窍，发挥濡养作用。心主行血，血行贵在“通”,主要依赖于心气的充足、心阴心阳的协调、脉道的通利，以此气血和畅。另一方面，心主血是指心具有生血的作用，即所谓“奉心化赤”。《素问·阴阳应象大论》记载：“心生血。”《灵枢·决气》亦曰：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血。”饮食水谷经脾胃运化后转化为水谷精微，经心火作用后化为赤色的血液，可见，心在血的化生过程中占主导地位。心主生血，其要在“荣”,血荣则精微物质充足，得以濡养全身，即“血者濡也”(《脉书·六痛》)。同时，心血充盈方可运行畅通，心主生血是心主行血的重要物质保障。

1.3 心主脉，其要在“通”

《素问·宣明五气》明确提出了“心主脉”的理论，《素问·五脏生成》中亦言“心之合，脉也”。脉是血的载体，是容纳和运输血液的通道。心与脉在生理结构上直接相连，息息相通。“心主脉”指心气推动脉道的舒缩，维持脉道通利的作用，其要在“通”。正如“手少阴气绝则脉不通，脉不通则血不流……血先死”(《灵枢·经脉》),“血和则经脉流行”(《灵枢·本脏》),均言明脉以通利为贵，脉通则血行。清代黄元御在《四圣心源》中载：“脉络者，心火之所生也，心气盛则脉络疏通而条达。”由此可见，脉道贵在通利，心气充沛、血液和畅是脉道通利的重要保障。同时，脉通则血行，脉道通利也是血液运行的重要前提。

2、心主血脉受损波及心主神明，神明失常发为郁病

《素问·灵兰秘典论》云：“心者，君主之官，神明出焉。”《灵枢·邪客》云：“心者，五脏六腑之大主，精神之所舍也。”指出了心主神明的功能。广义之“神”体现了人体的全部生命活动，而狭义之“神”指人的精神、心理活动。《灵枢·本神》曰：“心藏脉，脉舍神。”强调了“心主血脉”是“心主神明”的生理基础。结合双心学说，心主血脉是心主神明的物质基础，心主神明为心主血脉的重要保障，心主血脉为体，心主神明为用，两者生理相依，病理互损。心主血脉功能受损，常累及心主神明。

心主神明功能受损与郁病发生密切相关。根据《中医病证诊断疗效标准(2019)》[7],郁病即为因情志不舒，气机郁滞而致病。以抑郁善忧，情绪不宁，或易怒善哭为主症。徐春甫《古今医统大全》云：“郁为七情不舒，遂成郁结。”首次提出郁乃七情之病[8]。可见，郁病主要病机为情志不畅、气机郁滞。进一步追溯其病机可知，郁病主要病变脏腑在心。正如《类经》曰：“情志之伤，虽五脏各有所属……然求其所由，则无不从心而发。”《景岳全书·郁证》云：“凡五气之郁，诸病皆有，此因病而郁也……则总由乎心，因郁而病也。”《临证指南医案》载：“七情之郁居多……其原总由于心。”

心为五脏六腑之大主，七情虽分属五脏，但总由神明之心所主。心主神明功能受损，人受情志所伤，气机郁结，发为郁病。

3、“瘀虚致郁”是冠心病合并抑郁的重要病机

3.1 因瘀致郁：血脉痹而不通，神明之心受扰

“瘀”字最早出现在《楚辞》一书，言“形销铄而瘀伤”。《说文解字》载：“瘀，积血也。”《黄帝内经》言“瘀”有“结血”“血脉凝泣”“留血”“血聚”“血著”等诸多表达。

“脉者，血之府也……涩则心痛”(《素问·脉要精微论》)。血脉之心以“通”为要，心脉络痹阻，血行不畅，血脉受损，血脉之心痹而不通，发为心痛胸痹。临床诊疗中，在冠心病的发病初期，即可见明显的血瘀，而伴随冠心病的病程发展，瘀病渐重，血瘀可伴随冠心病发生发展的全程。血脉之心受损，瘀血内阻，内扰气机，日久气滞气郁，血瘀气滞导致神明之心受扰，发为郁病。正如后世医家王清任所言“小事不能开展，即是血瘀”。血瘀通常导致气滞气郁，而气郁又可与血瘀相互为患，常相兼致病。不通之瘀是“血脉之疾”继发“神明之变”的初始因素，是血脉之疾引发神明之变导致双心疾病的重要病机。诸多研究表明，血瘀气滞是冠心病合并抑郁的最主要的证素[9-10]。史鑫鑫等[11]研究表明，冠心病患者冠状动脉病变支数越多、病变程度越高，罹患血瘀证的风险越高，同时更容易并发抑郁状态。晁田田等基于文献研究认为，气滞血瘀是冠心病合并焦虑或抑郁状态的核心病机，其中冠心病合并焦虑气滞偏重，冠心病合并抑郁血瘀明显[12]。

3.2 因虚致郁：血脉虚而不荣，神明之心失养

“虚”即暗耗而积损成虚，或因实转虚。《素问·通评虚实论》提纲挈领，对比虚实，首提“虚”的概念，即“邪气盛则实，精气夺则虚”,言阴精阳气消耗而难复，积损成虚。《灵枢·本神》言：“是故五脏，主藏精者也，不可伤，伤则失守而阴虚，阴虚则无气，无气则死矣。”明确指出脏腑真精暗耗、积损成虚的严重后果。“人之所有者，血与气耳”(《素问·调经论》),人之虚，责之于气血之虚。

血脉之心以“荣”为要，正如“脉涩则血虚，血虚则痛，其俞注于心，故相引而痛”(《素问·举痛论》)。心主血脉功能失常，气血不充，血脉之心不荣，不荣则痛，发为胸痹心痛。血脉之心是神明之心活动的主要物质基础，正如“血盛则神明湛一，血衰则神气昏蒙”(《杂病源流犀烛》),“心血一虚，神气不守”(《丹溪心法》)。若心血得充，神明得养，则精神充沛，神志清明；心血亏虚，神明失养，神气不守，可发为郁病。冠心病合并抑郁证素研究表明，气虚、血虚、阴虚亦是其主要证素，在治疗上，应当益气补血，滋补阴血，养心安神[13-14]。

3.3 瘀虚致郁：血脉之疾患及神明之变，双心为病

心为阳脏，主血脉，贵在荣通，神志通明有赖于心主血脉功能的正常发挥。重溯心主血脉原旨，其责在行、在养，以“通、荣”为自在本性。冠心病合并抑郁状态发生与发展的根本在于心之“通、荣”本性失常。临床常见因瘀致病，如冠心病瘀阻心脉，血行不畅，瘀久则生痰热之变，变扰神明，神明之心受扰，发为郁病。同时，亦可见因虚致病，冠心病或因迁延日久，瘀滞壅塞，旧血不去，新血不生，而致心血不充，神明之心不荣，发为郁病。同时，瘀虚互损，相互为患致病，气血本虚，正气不足，血滞于脉内，瘀邪内生，痹阻心脉，血之载气、调气功能发生障碍，致使正气耗损，即“血不生则阴不足以配阳，势必五脏齐损”(《医门法律·虚劳论》),终至血损而气散，即血脉之心不通不荣，神明之心失养不得藏，发为郁病，故而冠心病与抑郁状态并见。整体而言，冠心病合并抑郁的主要病机为心主血脉功能失常，血脉之心病患及神明之心，发为神明之病，治疗之要在于顺应、恢复心体“通、荣”的本性。

4、西医对冠心病合并抑郁发病机制的认识

4.1 冠心病合并抑郁之“瘀”的发病机制探索

梳理回溯相关研究，冠心病合并抑郁之“瘀”可能与血管内皮功能损伤、血小板功能障碍、脂质代谢异常等病理机制有关[15]。

心主血脉，脉与现代医学中的血管内皮高度相关。血管内皮细胞通过分泌抗凝和促凝物质来维持血管内皮功能，保持血管内皮的完整性，以保障通畅和血液流动。国内外最新研究表明，血管内皮功能障碍是冠心病和抑郁的共同发病机制[16]。冠心病合并抑郁严重程度与内皮功能损伤有关，冠心病合并抑郁的内皮功能损伤主要表现为血清血管内皮素1(endothelin-1,ET-1)、血栓素B2(thromboxane B2,TXB2)表达升高，一氧化氮(nitric oxide, NO)、6-酮-前列腺素(6-keto-PGF1α)表达降低。NO是舒血管活性物质，主要有抗血小板聚集功能，ET-1 促进血管收缩，两者平衡在维持血管收缩和舒张平衡中发挥重要作用。同时，TXB2促进血管收缩，6-keto-PGF1α促进血管舒张，生理状态下两者亦保持动态平衡以维持正常微循环功能。而冠心病合并抑郁中，以上活性物质表达失衡，内皮功能损伤，并且血管内皮功能损伤越严重，冠心病合并抑郁程度越高[17-19]。

国内外研究表明，血小板活化异常可能是冠心病合并抑郁的共同发病机制[20-22]。相关研究发现，在冠心病患者中，合并抑郁者血小板指标平均血小板体积(mean platelet volume, MPV)及血小板分布宽度(platelet distribution width, PDW)明显高于非合并抑郁组[23-24]。同时，冠心病合并的抑郁症程度越重，其PDW及MPV数值越高，冠状动脉病变越严重。MPV是反映血小板大小和活性的主要参数，与血小板聚集、释放等相关。PDW是反应血小板体积大小的主要参数，和骨髓造血细胞生成血小板的能力以及血小板的凝血功能密切相关。MPV和PDW值均可作为判断血小板活化程度的指标，两者数值越高，血小板活化程度越高。由此，冠心病合并抑郁状态下，血小板活化程度更高，更容易导致血液凝集形成血栓，与冠心病合并抑郁之“瘀”的病机相契合。

国内外研究表明，脂质代谢紊乱可能导致冠心病合并抑郁，相关临床研究和基础研究均发现了冠心病合并抑郁中的脂质代谢紊乱，如脂质参数甘油三酯、游离脂肪酸、omega-6 PUFA花生四烯酸更高，而总胆固醇、极低密度脂蛋白、短链脂肪酸降低[25-27]。血瘀证人群的蛋白组学研究提示，脂代谢异常是血瘀证的一种生物学表现。研究表明，影响脂质代谢的主要因素可能有肥胖、基因、肠道菌群和铁死亡等。调节脂蛋白酶、脂质代谢物和脂蛋白调节因子，可能成为重要的干预途径和治疗方法[28-29]。

4.2 冠心病合并抑郁之“虚”的发病机制探索

冠心病合并抑郁之“虚”可能与线粒体能量代谢障碍有关。机体需要足够的能量维持正常活动，尤其是心脏、大脑。线粒体作为真核细胞的“能量工厂”,为各种细胞活动提供能量支持。线粒体能量代谢主要通过氧化磷酸化分解生物底物，合成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)。线粒体能量代谢障碍是冠心病合并抑郁的重要病理机制。研究表明，冠心病和心肌梗死后大鼠线粒体复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ活性降低，线粒体膜电位下降，通透性转换孔开放度增加，导致线粒体能量代谢障碍，ADP、AMP含量升高，ATP含量下降[30-32]。ATP不足可影响心肌收缩相关蛋白合成，同时细胞膜上的受体依赖型钙通道激活减少，肌浆网转运钙离子能力下降，肌钙蛋白与钙离子结合能力降低，共同导致兴奋收缩耦联障碍[33],最终使处于“低动力状态”的心肌细胞收缩能力下降。同时，在慢性应激抑郁动物模型以及抑郁症患者中普遍存在线粒体能量代谢障碍的现象。有研究表明，抑郁症患者脑中复合体Ⅰ和Ⅳ的相关亚基表达降低[34]。Yuan等[35]在慢性不可预测轻度应激大鼠模型中，检测到大鼠海马组织中ATP含量和呼吸链复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ的活性降低。

冠心病合并抑郁可表现为心室射血分数下降、情绪低落、快感缺失等，以上均与线粒体能量代谢障碍引起的ATP 产生减少相关[36]。这种线粒体能量代谢障碍及ATP不足，导致了一种低动力状态，与冠心病合并抑郁之“虚”的中医病机相契合，皆为人体精微物质不足，机体不得濡养。相关研究表明，线粒体能量代谢障碍与中医气血亏虚密切联系。亢泽峰等[37]基于动物研究表明，血虚证动物模型中随着血虚程度的逐渐加重，电镜下观察到细胞内的线粒体存在数量减少、肿大、排列不规则、脱嵴、断裂、空泡状形成等诸多病变。龚文君等[38]在血虚证大鼠模型中，亦发现了线粒体结构和相关蛋白的异常，通过四物汤干预治疗后，改善了肝线粒体结构和功能，同时改善了血虚证。血为气之母，气为血之帅，血虚常伴随气虚。李国栋等[39]基于对临床研究和基础研究中的组学研究和生信分析文献梳理，认为线粒体能量代谢障碍与中医心气虚、脾气虚、肺气虚等各脏腑的气虚密切相关。

5、祛瘀通郁，补虚固本为冠心病合并抑郁的治疗大法

针对冠心病合并抑郁“瘀虚致郁”的核心病机，祛瘀通郁、补虚固本应为冠心病合并抑郁的治疗大法。血瘀在冠心病合并抑郁的临床表现主要为胸痛，痛处固定不移，躁烦，记忆力下降，眠差，舌质紫暗或伴有瘀点，脉涩等。血瘀可伴随冠心病合并抑郁的各个阶段，在治疗时当对瘀证进行预防诊疗。血府逐瘀汤为临床治疗双心疾病瘀证的常用方。研究表明，血府逐瘀汤在治疗冠心病合并抑郁气滞血瘀证时常发挥较好疗效，其作用机制可能与血管内皮损伤、血小板功能异常、脂质代谢紊乱等相关[40-42]。

冠心病合并抑郁患者亦常伴“虚”的症状表现，如心悸、气短、胸闷、乏力、失眠、胡思乱想、善惊易恐等症状。然单纯虚证临床较少，一般多为虚实夹杂，如气血亏虚兼血瘀气滞，亦或兼水饮痰热之邪等，针对此类情况，课题组以自拟方双心宁化瘀行滞补虚。双心宁由丹参、茯苓、桂枝、郁金、贯叶金丝桃、柴胡、黄芩组成。一味丹参散，功同四物汤。《神农本草经》言丹参：“主心腹邪气。”《名医别录》言其“养血，去心腹痼疾结气”,《本草纲目》云其“活血，通心包络”。方中丹参补血宁心，活血化瘀，同时兼顾了虚、瘀病机；茯苓健脾宁心，利水渗湿，补心脾之虚并兼顾水湿之；桂枝温通，合茯苓为苓桂剂的核心药物，以制水气上逆；郁金、贯叶金丝桃重在解郁。《本草衍义补遗》言郁金“治郁遏不能散”,《本草汇言》言郁金“其性轻扬，能散郁滞”。《中华人民共和国药典》认为贯叶金丝桃味辛、性寒，归肝经，具有疏肝解郁的功效。现代网络药理学研究表明，郁金、贯叶金丝桃均通过多成分、多基因、多靶点发挥抗抑郁作用[43-44]。柴胡、黄芩药对功在解郁并防郁化热，以截断病势。全方主要针对虚瘀病机，解郁并防痰热之变，具有祛瘀通郁，补虚固本之功效，临床常用于治疗双心疾病。

郁在冠心病合并抑郁中常表现为精神情志不畅，如情绪消沉低落、担忧、胡思乱想、兴趣减退等。郁不仅伴随冠心病合并抑郁的始终，还对疾病转归产生重大的影响，临床常见患者服药数月后病情好转，但因突发的情志异常起伏，造成病情骤然加重，给医生和患者带来挑战与困扰。针对此类情况，主要突破点在于通“郁”以调抑郁，临床可基于中药自身药性和现代药理学研究，于处方中加入通郁疗抑郁的中药。临床常以酸枣仁-合欢花药对治疗抑郁。酸枣仁、合欢花归心肝经，酸枣仁养血补肝、宁心安神；合欢花疏肝解郁、宁心安神，两者合用解郁安神。现代药理学研究表明，合欢花中的主要活性成分合欢花总黄酮可通过抑制神经元凋亡、保护海马神经元、调节神经递质等发挥抗抑郁作用[45]。酸枣仁水提取物中主要的活性成分酸枣仁皂苷A和酸枣仁皂苷B、黄酮类物质、异喹啉生物碱等均为抗抑郁的有效成分[46]。大量研究表明，酸枣仁-合欢花药对可通过多途径、多靶点、多通道改善抑郁模型大鼠行为学、神经递质、炎症反应等[47-48]。抑郁、焦虑虽均为临床常见的精神心理疾病，其临床表现常有不同，焦虑常表现为心烦易躁、胡思乱想、惊恐、少寐多梦等阳盛阴虚的表现；而抑郁常存在情绪低落、动力不足、精神萎靡、嗜睡等阴盛阳虚的表现，阳主动，阳气者，精则养神，阳虚不得伸展而郁。针对抑郁常见的阳虚病机，临床处方中可加巴戟天、淫羊藿等补肾壮阳，振奋精神。现代药理学研究表明，巴戟天中的抗抑郁成分包含了巴戟天寡糖、巴戟天醇提取物、巴戟天多糖，其中以巴戟天寡糖为主[49],巴戟天寡糖可能通过调节神经递质、神经元可塑性等改善抑郁，巴戟天寡糖胶囊对于抑郁症状的改善作用可能和氟西汀相似[50]。淫羊藿的主要抗抑郁成分为淫羊藿苷，可通过调节神经递质、抗炎反应、镇静镇痛等发挥抗抑郁作用[51-52]。

6、结语

综上所述，心主血脉主要包含了心主血和心主脉的功能，贵在“通、荣”,病变在“瘀、虚”,心主血脉是心主神明的生理基础，心主血脉受损患及心主神明，“瘀虚致郁”是双心疾病之冠心病合并抑郁的重要病机。同时，冠心病合并抑郁“瘀”的中医病机与血管内皮功能损伤、血小板功能障碍、脂质代谢异常等发病机制类似，“虚”的中医病机与线粒体能量代谢障碍类似。基于瘀虚致郁的重要病机，祛瘀通郁、补虚固本应为冠心病合并抑郁的治疗大法，该法或可为中医药治疗该病提供新的思路。

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基金资助:国家自然科学基金项目(82174332);北京中医药大学基本业务费揭榜挂帅项目(2022-JYB-JBZR-002);

文章来源:丁婉丽,邵葭琳,赵海滨,等.从心主血脉探讨冠心病合并抑郁“瘀虚致郁”病机[J].中医学报,2024,39(12):2522-2528.