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依洛尤单抗联合他汀治疗对老年冠心病多支病变患者的影响

2025-01-16 260 上传者：管理员

摘要：目的探讨依洛尤单抗联合他汀治疗对老年冠心病多支病变患者血脂和肝肾功能及心血管事件发生的影响。方法选择2022年1月至2023年1月新乡市中心医院收治的老年冠心病多支病变患者108例，根据简单化随机法分为他汀组54例和联合组(阿托伐他汀+依洛优单抗)54例。对比2组临床疗效、治疗前后血脂[总胆固醇(cholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、脂蛋白(a)]、心绞痛[心绞痛发作频率、发作持续时间、西雅图心绞痛量表(Seattle angina questionnaire, SAQ)评分]、肝肾功能[肌酐、丙氨酸转氨酶(alanine transaminase, ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)]、内皮功能(一氧化氮、内皮素1)、血液相关生化指标[前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)、可溶性细胞间黏附分子1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)]、药物不良反应及1年内主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)发生率。结果联合组总有效率明显高于他汀组(94.4%vs 81.5%,P<0.05)。2组治疗前后肌酐、ALT、AST比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后心绞痛发作频次、持续时间、TC、LDL-C、脂蛋白(a)、内皮素1、PCSK9、sICAM-1水平较治疗前明显降低，SAQ评分、一氧化氮水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)。联合组治疗后心绞痛发作频次、持续时间、TC、LDL-C、脂蛋白(a)、内皮素1、PCSK9、sICAM-1水平明显低于他汀组，SAQ评分、一氧化氮水平明显高于他汀组，差异有统计学意义(P<0.01)。2组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义(13.0%vs 9.3%,P>0.05)。联合组治疗后1年内MACE发生率明显低于他汀组(3.7%vs 16.7%,P<0.05)。结论依洛尤单抗用于老年冠心病多支病变调脂治疗效果显著，可明显改善脂代谢、心绞痛症状及血管内皮功能，改善预后结局，安全性好，值得应用。

关键词：
LDL-C
PCSK9抑制剂
冠心病
羟甲基戊二酰基CoA还原酶抑制剂
胆固醇
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冠心病多支病变是冠心病常见类型之一，主要由冠状动脉粥样硬化引起两处或多处血管壁增厚、管腔狭窄或阻塞所致，对患者心脏血液供应造成极大影响[1]。近年冠状动脉多支病变比例有逐年升高趋势，且近66.9%为老年患者，主要与其器官退行性病变、多伴发基础疾病等相关，此类人群往往面临更高风险的不良心血管事件[2]。目前，关于老年冠心病多支病变的治疗已成为临床研究热点，国内外多项研究证实，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)与冠心病血管病变关系密切[3]。研究发现，LDL-C是影响冠状动脉病变支数的重要因素，临床及时给予调脂治疗，能够降低心血管疾病发病及进展风险。他汀类药物是心血管疾病常用二级预防调脂药物，可竞争性抑制内源性总胆固醇(cholesterol, TC)合成酶类物质，降低血清LDL-C水平，进而改善动脉粥样硬化。研究显示，仍有部分患者因他汀不耐受或无法达到预期调脂目标等，效果不够理想，尤其是代谢功能较差老年人群，临床还需更为有效的血脂控制方案[4]。Macchi等[5]研究发现，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)可经肝脏分泌，并结合肝细胞表面LDL受体，减少体内LDL-C清除，而体内LDL-C异常升高与冠状动脉粥样硬化发病与进程密切相关。有研究提出，在常规调脂治疗基础上联合PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C水平，减小斑块体积，改善动脉粥样硬化[6]。依洛尤单抗是一种新型PCSK9抑制剂，其可抑制PCSK9活性，促进LDL-C被肝脏吸收，且在减少动脉粥样硬化性心血管疾病患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)方面存在一定优势，为冠心病多支病变的诊治提供新选择，但目前研究相对较少[7]。因此，本研究旨在探讨依洛尤单抗治疗对老年冠心病多支病变患者的影响，为临床治疗提供一定的依据。

1、资料与方法

1.1 研究对象

选择2022年1月至2023年1月新乡市中心医院收治的老年冠心病多支病变患者108例，男61例，女47例，年龄62～75(69.10±3.62)岁。根据简单化随机法分为他汀组54例和联合组54例。纳入标准：符合《稳定性冠心病基层诊疗指南(2020年)》诊断标准[8];并经冠状动脉CT造影等检查显示左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉、较大分支血管，有2支及以上冠状动脉狭窄>50%,确诊为冠心病多支病变；空腹LDL-C>1.8 mmol/L;临床资料完整。排除标准：美国纽约心脏病学会(New York Heart Association, NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，或左心室射血分数<30%;急性心肌梗死；反复发作或无法控制心动过速；肾功能不全，肾小球滤过率<20 ml/(min·1.73 m2);出血性脑卒中风险；药物过敏；不配合治疗或随访。2组基线资料比较，差异无统计学意义，具有可比性(表1)。本研究经新乡市中心医院医学伦理委员会批准(2022-115-01),并签署知情同意书。

1.2 方法

患者入院后行常规治疗，包括抗血小板、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等二级预防治疗。调脂治疗方案中，所有患者给予阿托伐他汀[国药准字H20193144,齐鲁制药(海南)有限公司]口服，20 mg/片，1 次/晚，12周。联合组在此基础上加用依洛尤单抗(注册证号SJ20180021,Amgen Manufacturing Limited)注射治疗，注射部位可选择大腿、上臀部位或腹部，140 mg, 2周1次，持续给药12个月。2组治疗12个月随访。

表1老年冠心病多支病变患者他汀组与联合组基线资料比较

1.3 观察指标

根据相关指南评估标准，治疗完成后，评估2组临床疗效[9]。显效：LDL-C较治疗前降低>75%;有效：LDL-C较治疗前降低44%～75%;无效：LDL-C较治疗前降低<44%。总疗效=(显效+有效)/总例数×100%。治疗前后2组心绞痛发作频率、持续时间、西雅图心绞痛量表(Seattle angina questionnaire, SAQ)评分。其中SAQ包含躯体活动限制、心绞痛频次、心绞痛稳定状态、治疗满意度及疾病认知程度5个维度，每个维度各100分。SAQ评分=(实际评分-该维度最低评分)×100/(该维度最高评分-该维度最低评分),评分越高代表患者病情恢复情况及机体功能越好。治疗期间发生药物不良反应，包括湿疹、头晕、恶心乏力等。治疗后1年内发生MACE情况，包括心力衰竭、急性心肌梗死、心源性死亡等。治疗前后抽取患者外周血5 ml, 3000 r/min 离心10 min, -80℃保存，采用CCM-101血脂分析仪[浙械注准20172220114,艾康生物技术(杭州)有限公司]测定TC、LDL-C;采用载脂蛋白A1测定试剂盒(兵械注准20192400024,新疆利康祥运生物科技有限公司)检测脂蛋白(a);采用肝功能八项检测试剂盒[苏械注准20162400303,光宝医疗器械(常州)有限公司]检测丙氨酸转氨酶(alanine transaminase, ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST);采用肌酐测定试剂盒(皖械注准20162400306,安徽信灵检验医学科技股份有限公司)检测血肌酐；采用一氧化氮测定试剂盒(间接比色法，皖械注准20222400121,安徽大千生物工程有限公司)检测血清一氧化氮；采用内皮素测定试剂盒(化学发光免疫分析法，京械注准20172401093,北京泰格科信生物科技有限公司)检测内皮素1。采用酶联免疫吸附试剂盒检测PCSK9、可溶性细胞间黏附分子1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，计量资料以

表示，组间比较采用LSD-t检验，组内比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 老年冠心病多支病变患者他汀组与联合组临床疗效比较

联合组显效、有效和无效分别为24例(44.4%)、27例(50.0%)和3例(5.6%),他汀组显效、有效和无效分别为14例(25.9%)、30例(55.6%)和10例(18.5%)。联合组总有效率明显高于他汀组(94.4%vs81.5%,P<0.05)。

2.2 老年冠心病多支病变患者他汀组与联合组心绞痛情况比较

2组治疗后心绞痛发作频次和持续时间较治疗前明显降低，SAQ评分较治疗前明显升高(P<0.01)。联合组治疗后心绞痛发作频次和持续时间明显低于他汀组，SAQ评分明显高于他汀组(P<0.01,表2)。

表2老年冠心病多支病变患者他汀组与联合组心绞痛情况比较

2.3 老年冠心病多支病变患者他汀组与联合组血液指标比较

2组治疗前后肌酐、ALT、AST比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后TC、LDL-C、脂蛋白(a)、内皮素1、PCSK9、sICAM-1水平较治疗前明显降低，一氧化氮水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)。联合组治疗后TC、LDL-C、脂蛋白(a)、内皮素1、PCSK9、sICAM-1水平明显低于他汀组，一氧化氮水平明显高于他汀组，差异有统计学意义(P<0.01,表3)。

表3老年冠心病多支病变患者他汀组与联合组血液指标比较

2.4 老年冠心病多支病变患者他汀组与联合组药物不良反应比较

联合组湿疹3例，头晕2例，恶心乏力2例；他汀组湿疹2例，头晕1例，恶心乏力2例。2组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义(13.0%vs9.3%,P>0.05)。

2.5 老年冠心病多支病变患者他汀组与联合组MACE发生率比较

治疗后1年内，联合组心力衰竭1例，急性心肌梗死1例；他汀组心力衰竭5例，急性心肌梗死3例，心源性死亡1例。联合组治疗后1年内MACE发生率明显低于他汀组(3.7%vs16.7%,P<0.05)。

3、讨论

研究证实，血脂升高与冠心病发病风险呈显著正相关。大量研究表明，降低血脂水平，尤其是降低LCL-C水平是预防心血管疾病发生MACE的关键[10]。相关研究指出，血脂水平可以预测多支血管病变患者病变特点及预后情况。基于此，本研究发现，联合组临床疗效及心绞痛症状改善情况更好；证实他汀类药物联合依洛尤单抗可降低冠心病多支病变患者血脂水平，提高预后。分析两种药物药理机制可知，他汀类药物可竞争性抑制内源性TC合成限速酶还原酶，减少细胞内TC合成速率，进而反馈性刺激增加膜表面LDL-C受体活性和数量，提高机体血清TC清除效率，达到改善斑块，治疗动脉粥样硬化的目的[11]。在此基础上进一步联用PCSK9抑制剂能够强化调脂效果，一项研究发现，敲除小鼠PCSK9后，可增强脂肪酸及胆汁酸代谢过程[12]。研究表明，PCSK9抑制巨噬细胞对CD36表达和脂肪酸摄取。PCSK9抑制剂依洛尤单抗可与PCSK9结合，抑制循环中PCSK9与LDL受体结合，阻止PCSK9介导的LDL受体降解过程，促进LDL重新循环至肝细胞表面，以清除血液中LDL-C,一项依洛尤单抗相关冠状动脉腔内相干层析成像评估斑块的研究显示，依洛尤单抗可有效增加最小纤维帽厚度，提高斑块稳定性，进一步证实其对改善血脂，预防MACE的作用。

一氧化氮是血管内皮细胞、上皮细胞、血小板等释放的血管活性物质，主要起到调控血管扩张，松弛平滑肌、降低血压的作用[13]。内皮素1是来源于内皮细胞的血管收缩肽，主要参与血管收缩过程。本研究发现，2组治疗后一氧化氮水平较治疗前明显升高，内皮素1水平较治疗前明显降低。联合组治疗后一氧化氮明显高于他汀组，内皮素1水平明显低于他汀组，证实他汀类药物联合依洛尤单抗可改善血管内皮细胞损伤，降低血管栓塞风险。2020年Melnikow等研究发现，血管内皮损伤在动脉粥样硬化及多支血管病变早期形成发展阶段起到关键作用，内皮细胞损伤后会增加动脉壁对单核细胞的黏附作用，单核细胞会发生分化，并吞噬脂肪，进而转化为动脉粥样硬化斑块的特征性病理细胞，其次，黏附的活化白细胞产物可释放自由基抑制一氧化氮活性，降低血小板黏附和聚集，进一步推进动脉粥样硬化过程。2023年Rahnama Inchehsablagh等研究发现，一氧化氮释放功能障碍导致的内皮依赖性血管舒张过程障碍，是动脉粥样硬化发生发展的重要因素。依洛尤单抗能够通过抑制PCSK9提高脂肪分解效率，调控机体血脂水平，进而减轻动脉粥样硬化对血管内皮细胞的损伤，改善血管内皮功能，有效降低血栓发生率。

PCSK9是导致动脉粥样硬化及多支病变的关键因素之一，相关研究已证实，以PCSK9为靶点可有效降低患者血脂水平，改善血管狭窄或闭塞症状；sICAM-1是广谱炎性介质，参与机体炎性反应，被认为对冠心病的发展起到促进作用。

本研究结果显示，2组治疗后PCSK9、sICAM-1水平较治疗前明显降低。联合组治疗后PCSK9、sICAM-1水平明显低于他汀组，证实依洛尤单抗可作为PCSK9的靶向药物，降低PCSK9水平，缓解机体炎症。这一结果与依洛尤单抗可抑制PCSK9结合LDL受体过程有关，其可进一步激活膜表面LDL受体活性，并促进LDL受体数量增加，进而促进血清LDL-C与其受体结合，进入细胞内，经溶酶体降解途径降解，达到改善血脂，降低炎症损伤的目的，与Stiekema等[14]结论类似。为进一步确定依洛尤单抗的药物安全性，本研究发现，2组治疗前后肌酐、ALT、AST以及治疗期间药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义，证实该药物不会造成肝肾代谢负担，药物不良反应少，具有一定安全性。根据Boccara等[15]研究发现，140 mg每2周1次给药方案与安慰剂常见不良反应发生率无统计学差异，而与依洛尤单抗死亡事件报道的研究较少，现缺乏充分证据。

综上，依洛尤单抗用于老年冠心病多支病变调脂治疗效果显著，可明显改善脂代谢、心绞痛症状及血管内皮功能，改善预后结局，安全性好，值得应用。

参考文献:

[8]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会,等.稳定性冠心病基层诊疗指南(2020年)[J].中华全科医师杂志,2021,20(3):265-273.

[9]《动脉粥样硬化性心血管疾病患者降胆固醇药物治疗管理专家共识》编写组.动脉粥样硬化性心血管疾病患者降胆固醇药物治疗管理专家共识[J].临床药物治疗杂志,2023,21(2):7-16.

基金资助:河南省医学科技公关计划项目(LHGJ20221003);

文章来源:王聪,陈红利,张学平,等.依洛尤单抗联合他汀治疗对老年冠心病多支病变患者的影响[J].中华老年心脑血管病杂志,2025,27(01):43-47.