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基于数据挖掘痰瘀互结型冠心病组方用药规律的研究

2023-10-19 136 上传者：管理员

摘要：基于数据挖掘探究中医药治疗痰瘀互结型冠心病的用药规律。方法检索中国知网、万方、维普数据库中关于中医药治疗痰瘀互结型冠心病的临床文献，录入处方的药味组成、性味归经、功效分类、使用剂量等信息并进行频次统计。采用关联规则分析和系统聚类分析法研究用药配伍规律。结果共纳入处方188条，涉及中药176味，药性以寒、温、平为主，药味以甘、苦、辛为主，主归心、肝、脾、肺、胃、肾经，药物功效以活血化瘀、止咳化痰平喘、补虚、理气、清热为主。高频次使用中药共37味，关联规则分析共获得26条核心药材组合规则。聚类分析将11味核心药材分为三组，第一组为瓜蒌、薤白、丹参、黄芪；第二组为川芎、赤芍、当归、红花；第三组为陈皮、茯苓、半夏。结论本研究通过对中医临床处方的分析，发现中医药治疗痰瘀互结型冠心病符合“痰瘀同治”的治疗法则，活血化瘀与化痰药并用，辅以补虚、理气，起到标本兼治的效果。

关键词：
冠心病
冠状动脉粥样硬化
数据挖掘
用药规律
痰瘀互结证
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冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease,CHD）简称冠心病，是由于冠状动脉病变引起的血管狭窄或阻塞，导致心肌缺血、缺氧或坏死的一类心血管疾病，临床常并发心绞痛，严重者可致心肌梗死以及心力衰竭[1]。据国家心血管病中心推算，我国冠心病的患病人数达1100万，且患病率及死亡率均处于持续上升阶段[2]。目前的药物治疗以及介入治疗只能针对局部病变，缓解症状，无法根治且不良反应多[3]，因此，寻找更安全有效的治疗方法是冠心病临床治疗的迫切需求。

冠心病在中医学中属于“胸痹”的范畴，以胸部闷痛，甚至胸痛彻背，喘息不得卧为主症，伴有心悸汗出、水肿、肢冷、面色苍白等症状[4]，其病机为本虚标实，本虚以气虚、阴虚为主，标实多为瘀血、痰浊、气滞[5]。气虚日久则津血推行无力，血液留滞而为瘀，水液停聚则成痰，痰进一步化浊而成瘀；阴虚者五脏失于濡养，心肾不交，耗伤阴液，使瘀、痰盘踞，心脉痹阻，发为胸痹。由此可见，痰和瘀是冠心病的主要证候要素，且痰可致瘀，痰常夹瘀[6]，一项横断面研究发现痰瘀互结型的冠心病是临床最常见的证型之一[7]。

针对痰瘀互结型冠心病，早在东汉末年，张仲景便提出了“痰瘀同治”的治疗法则，痰浊与瘀血并见，故通阳化痰与活血化瘀应并用，同时辅以对兼症的治疗，实现标本兼治的良好疗效[8]。本研究拟采用数据挖掘技术探究中医临床治疗痰瘀互结型冠心病的用药规律，阐释理法方药一致性的科学内涵，以期为冠心病的临床治疗与基础研究提供理论依据。

1、资料与方法

1.1处方来源

以“痰瘀互结”和“冠心病”为检索词，在中国知网、万方、维普数据库中检索自收录起始年至2022年12月31日期间的文献。

1.2筛选标准

1.2.1纳入标准

①文献为痰瘀互结型冠心病的临床研究；②治疗策略以中药复方为主；③给药方式为口服；④组方完整，标明药味的剂量、使用方法，并且计量单位统一。

1.2.2排除标准

①研究对象非痰瘀互结型的冠心病；②动物实验、细胞实验、Meta分析等非临床研究或综述；③处方不完整、用药剂量未标注；④同一作者的期刊论文、会议论文与学位论文中出现的同一组方，保留记录更为完整的学位论文，排除其他；⑤组方的计量单位不统一，组方中主要成分为特殊药材，不便于统计药物性味归经、功效主治的。

1.3数据录入与处理

采用Excel 2019软件录入文献题名、方剂组成、药味剂量等相关信息。依据2020年版《中国药典》[9]对药名进行标准化。如仙灵脾、淫羊藿统一作淫羊藿，生山楂、焦山楂统一作山楂，白参、生晒参统一作人参，生黄芪、炙黄芪、黄芪统一作黄芪，熟附子、制附子、炮附片、附片统一作附子，清半夏、法半夏统一作半夏，全瓜蒌、瓜蒌皮、瓜蒌实、瓜蒌仁皮统一作瓜蒌。根据“十四五”规划《中药学》教材[10]录入药物的性味归经及功效分类；统计各药物的使用频次、四气、五味、归经和功效类别频数以及使用频次排名前五的药物使用剂量。

1.4数据分析

选取高频次中药，即使用频次大于平均频次的中药，运用IBM SPSS Modeler 18.0软件进行关联规则分析，设置最低条件支持度为20，最小规则置信度为90%，最大前项数为5，运行后获得若干条核心药材组合。构建核心药材组合所涉及中药的网络关系图，并采用IBM SPSS Statistics22.0软件进行系统聚类分析。

2、结果

2.1处方及药物纳入情况

以“痰瘀互结”和“冠心病”为检索词，经筛选去重，在中国知网、万方、维普等数据库共得到文献1453篇，根据纳入和排除标准，共纳入188篇文献，包含188个处方和176味中药。

2.2纳入药物性味归经及功效分类分析

根据2020年版《中国药典》及《中药学》教材对纳入药物进行性味归经的统计分析，结果显示：药性以温（37%）、寒（31%）、平（24%）为主；药味以甘（50%）、苦（47%）、辛（43%）为主；归经以肝（52%）、脾（41%）、肺（43%）、胃（35%）、心（31%）、肾（31%）为主；见图1。功效分类以活血化瘀药（24%）、补虚药（17%）、化痰止咳平喘药（15%）、理气药（13%）、清热药（8%）为主，见表1。进一步对活血化瘀药进行分类统计，结果显示以活血调经药和活血止痛药为主，详见表2。

图1治疗痰瘀互结型冠心病处方中的中药四气（A）、五味（B）、归经（C）雷达图

表1治疗痰瘀互结型冠心病处方中的中药功效类别分布

表2治疗痰瘀互结型冠心病处方中活血化瘀类中药的分类

2.3纳入药物使用频次分析

188条治疗痰瘀互结型冠心病的处方中共涉及药物176味，使用总频次为2508次。使用频次大于14次的中药共计37味，被列为高频中药，纳入下一步关联规则分析研究，详见表3。

2.4使用频次排名前5的药物使用剂量分析

对使用频次排名前5的中药在各处方中的剂量进行统计，见图2，结果显示：半夏的剂量以10 g居多，丹参的用量集中在15～30 g，瓜蒌、川芎、薤白的用量以15 g为主。

2.5关联规则分析

表3治疗痰瘀互结型冠心病处方中的高频次中药

图2治疗痰瘀互结型冠心病处方中使用频次排名前5的药物剂量分布

对37个高频中药进行Apriori建模，共得到核心药材组合规则26条，其中包括二阶规则2条、三阶规则14条、四阶规则9条和五阶规则1条，详见表4。核心药材组合共涉及11味中药，其关联规则网络如图3所示（每个圆圈代表一味中药；线条代表了两个中药间的联系，线条越粗，关联度越高）。

2.6核心药材组合系统聚类分析

对核心药材组合中所涉及的11味中药进行系统聚类分析，绘制树状图，如图4所示。以20为距离进行分类切割，得到3组治疗痰瘀互结型冠心病的核心基础方，详见表5。

表4治疗痰瘀互结型冠心病处方中核心药材组合的关联规则

图3治疗痰瘀互结型冠心病处方中药关联规则网络图

图4治疗痰瘀互结型冠心病的核心中药聚类分析树状图

表5治疗痰瘀互结型冠心病的中药核心基础方

3、讨论

痰瘀互结型冠心病病位在心，涉及肝、脾、肺、肾等多脏腑，以痰阻和瘀血为主要致病因素，为本虚标实之证，治疗策略应痰瘀同治，兼顾扶正。本研究对纳入的188个治疗痰瘀互结型冠心病的处方所涉及的176味中药进行了性味归经、功效分类的统计，结果显示药物四气以寒、温、平为主。性温，可温化寒痰，通畅血行，消散瘀滞；性寒，可清热化痰与血分郁热。药味以辛、苦、甘为主。辛味能散能行，可散滞宣通，行气行血；苦味能燥能泄，可燥湿化痰，泄利通降。甘味能补能和能缓，可调和药性，缓和拘急疼痛。联和药性以甘温可补气助阳，辛温可暖肝散结，苦温可养阴燥湿，苦寒可燥湿化痰，甘寒亦可养阴，共为通心养心之用。归经主归6经，表明其病位虽在心，但与五脏关联密切。此外，《症因脉治》云：“胸痹之症，即胃痹也”。因此，治疗痰瘀互结型冠心病应兼顾多脏腑的偏衰。

功效分类的统计结果显示药物以活血化瘀药、补虚药、化痰止咳平喘药、理气药和清热药为主，其中活血化瘀药以具有活血调经和活血止痛功效的中药为主。由此可见，目前中医临床治疗痰瘀互结型冠心病的策略遵循了痰瘀同治的法则，同时辅以补虚药，通补兼施；与行气药同用，理气行血，增强活血化瘀功效；佐以清热药以清痰瘀所化之热。通过对使用频次排名前5的药物进行剂量分析，结果发现同为化痰药，半夏作为毒性中药，其剂量较为单一，常用剂量以10 g为主，而瓜蒌的使用剂量稍大于半夏，在15～30 g。活血化瘀药中，川芎与丹参用量基本一致，但川芎性偏温燥，用量常较丹参偏少，也更单一。而行气药薤白与活血化瘀药基本保持一致，可见活血化瘀药需与行气药相使为用。

通过关联规则分析与系统聚类分析，将11个核心中药分为三组。第一组中，瓜蒌清热化痰、宽胸散结；丹参活血化瘀、通经止痛；辅以薤白行气导滞，黄芪补气生津养血，是治疗气虚痰瘀的基本方。第二组中，川芎作为血中气药，可活血行气止痛；当归、红花均有活血调经止痛之功；赤芍善清血分郁热，四药同用，主治气滞血瘀诸证。第三组中，半夏、陈皮燥湿化痰，陈皮又兼理气健脾，增强气血运化，茯苓利水渗湿，三药合用，针对寒痰阻滞起到治疗作用。三组药物各有侧重，合用可对痰瘀互结型冠心病起到标本兼治的功效。

系统生物学作为一门新兴学科，采用多组学技术，将生物体的基因、蛋白、代谢物等作为一个整体进行研究，与中医学中的整体观念相一致，对于科学阐释中医证候的内涵和中医药治疗疾病的机制起到了重要作用。针对冠心病患者的血浆代谢组学研究发现，冠心病的发病与糖、脂质、氨基酸代谢异常密切相关[11,12]，而白三烯E4可能是痰瘀互结型冠心病有别于其他证型的标志物[13]。小型猪痰瘀互结型冠心病模型的血清蛋白质组学研究发现apo E和C4BP参与了机体免疫反应、脂质代谢以及炎症反应等重要病理过程，与冠心病的发生、发展密切相关[14]，而对冠状动脉组织的蛋白质组学研究鉴定出了apo A-Ⅰ、GSTM2、Albumin等差异蛋白参与了抗氧化应激、血栓生成、粥样斑块破裂等过程[15]。由以上多组学研究结果可以推测，冠心病的实质是代谢异常，可将“痰”“瘀”理解为糖、脂质等内源性物质的堆积，蛋白质组学所鉴定出的差异蛋白多为下调，也可认为是“本虚”的实证。此外，肠道菌群作为“人类第二个基因组”，其平衡失调也与冠心病密切相关，其代谢产物如氧化三甲胺、短链脂肪酸、胆汁酸等可作为信号分子干预冠心病的进程[16]。氧化三甲胺会引起血管内皮损伤，促进血栓生成。而短链脂肪酸可以调节血压，降低胆固醇吸收，预防冠心病。肠道菌群的失衡也会导致胆汁酸代谢异常，进而影响胆固醇代谢，诱发冠心病。由此可见，肠道菌群体现的是脾胃运化功能，调节肠道菌群也是治疗冠心病的途径，体现了中医“辨证论治”“治病求本”的理念。本研究中，丹参是临床治疗中使用频次较高的药物之一，现有研究表明，其主要活性成分丹酚酸A能够调节炎症，减轻氧化应激，抑制细胞凋亡，丹参酮能够抑制细胞内钙和细胞黏附，起到改善动脉粥样硬化作用[17,18]。瓜蒌-薤白是关联规则中出现频率最高的药对，血清代谢组学研究表明，相比于单独给药，两者配伍可影响更多的代谢途径，包括甘油磷脂代谢、亚油酸代谢、花生四烯酸代谢以及嘧啶代谢等[19]，体现了配伍增效的科学性。

综上所述，本研究通过对中医药治疗痰瘀互结型冠心病处方的药味组成、使用频次、性味归经、关联规则进行多角度的分析，深入探究了中医药治疗痰瘀互结型冠心病的用药规律，发现处方中使用较多的药物主要有半夏、瓜蒌、丹参、川芎和薤白等，体现了“痰瘀同治”的治疗思想，结合系统生物学研究进展探讨了中医药治疗冠心病的潜在作用机制，为中医药临床治疗和基础研究提供了理论依据。

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