首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 冠心病论文 > 高密度脂蛋白胆固醇脂质构成对多种冠心病风险影响研究

高密度脂蛋白胆固醇脂质构成对多种冠心病风险影响研究

2024-07-03 99 上传者：管理员

摘要：目的基于孟德尔随机化(MR)方法探索高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)脂质构成特征对多种冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)风险的影响。方法根据MR研究的相关性、独立性和排他性假设，本研究从公开的全基因组关联研究数据中提取可以预测HDL-C脂质构成成分(比如HDL-C中的磷脂)的工具变量。用随机效应模型的拟方差加权法、MR-Egger法和MR-PRESSO法进行HDL-C脂质构成成分与冠状动脉粥样硬化及多种冠心病类型之间的因果推断。用Cochran′s Q法和MR-Egger截距法进行敏感度分析。结果拟方差加权法提示外周HDL-C水平以及HDL-C中的总脂质、胆固醇酯、胆固醇和磷脂水平升高与冠心病、心肌梗死、不稳定型心绞痛和冠状动脉粥样硬化风险的降低存在显著相关性(均P<0.05);而HDL-C中的甘油三酯水平升高与冠心病、不稳定型心绞痛和冠状动脉粥样硬化风险升高存在显著相关性(均P<0.05),与心肌梗死的风险无关(P>0.05)。MR-Egger法和MR-PRESSO法所报告的结果支持上述拟方差加权法所报告的结果。虽然Cochran′s Q法在上述分析中报告了显著的异质性，但是本研究所使用的随机效应模型拟方差加权法可以克服这一不足从而得出可靠的结果。MR-Egger截距法在上述分析中均未发现显著的水平多效性。结论 HDL-C中的总脂质、磷脂和胆固醇成分在基因水平上对多种冠心病的发病起保护作用，而HDL-C中的甘油三酯成分则在基因水平上对除心肌梗死外的多种冠心病具有一定的致病作用。

关键词：
冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)
孟德尔随机化
心绞痛
心血管疾病
高密度脂蛋白胆固醇
加入收藏

冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)是一类常见心血管疾病。其中心绞痛是最常见的类型，全球50岁以上人群心绞痛的发病率为0.08%～0.2%,患病人数超过2 000万[1]。心肌梗死是冠心病最严重类型，美国每年死亡人数150万，中国死亡人数达到了50万，且呈逐渐增长趋势[2,3]。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)可以将胆固醇从全身各组织器官逆向转运至肝脏进行代谢，是冠状动脉粥样硬化保护因素[4,5]。但是，HDL-C并不是一个单一成分的颗粒，其脂质成分包含磷脂、胆固醇酯、甘油三酯等。这些成分在冠心病中的作用是否存在差异，国内外研究报道较少[6]。本研究拟应用孟德尔随机化(MR)方法从基因层面探讨HDL-C脂质成分对多种冠心病发病风险的影响。

1、资料与方法

1.1汇总数据

暴露因素的汇总数据均源自芬兰Nightingale Health集团和英国生物银行(UK Biobank)于2018—2020年开展的研究项目。该项目利用Nightingale Health的生物标志物分析技术对UK Biobank的50万份血液样本进行检测，以发现可预测冠心病、2型糖尿病等常见慢性疾病风险的代谢生物标志物。而本研究所采用具体数据集均从“IEU Open GWAS Project”网站下载(网址为https: //gwas.mrcieu.ac.uk/),相关数据集编码为met-d-HDL_C(外周HDL-C)、met-d-HDL_L(HDL-C中的总脂质)、met-d-HDL_CE(HDL-C中的胆固醇酯)、met-d-HDL_FC(HDL-C中的胆固醇)、met-d-HDL_PL(HDL-C中的磷脂)和met-d-HDL_TG(HDL-C中的甘油三酯)。这些数据集的样本量均为115 078人，均来自欧洲人群。

结局因素的汇总数据源自芬兰基因研究工程生物库(FinnGen)的一系列全基因组关联研究(GWAS)[7]。本研究所涉及的具体数据集均从FinnGen官方网站(网址为https: //www.finngen.fi/)提供的途径获取。这些数据集的样本量在337 585人至377 277人之间，亦来自欧洲人群。在这些受试者中，冠心病、心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉粥样硬化病例是通过查阅住院记录或死亡记录中ICD-10编码鉴别的。冠心病的ICD-10编码为I20.0、I21和I22,心肌梗死的编码为I21和I22,不稳定型心绞痛的编码为I20.0,冠状动脉粥样硬化的编码为I24、I25、T82.2和Z95.1。本研究数据是在公开数据库中产生，文章不涉及伦理审批。

1.2工具变量

本研究使用的工具变量，即单核苷酸多态性(SNP),是根据MR的相关性假设、独立性假设和排他性假设要求从上述暴露因素相关汇总数据中获取的[8]。相关性假设要求所采用的工具变量必须与暴露因素高度相关；独立性假设要求所采用的工具变量在遗传时必须相互独立；排他性假设要求所采用的工具变量只能通过暴露因素影响结局因素，而没有其他途径[9]。

工具变量的具体选择标准如下：①所有工具变量的全基因组相关性P值小于5×10-8;②所有工具变量的F值小于10;③所有工具变量进行去除连锁不平衡，参数标准为r2=0.001和kb=1 M,即在1 M范围内去除r2≥0.001的工具变量；④在“PhenoScanner”网站(网址为www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk)中用手动方式剔除与其他血脂及肥胖表型相关的工具变量，如甘油三酯、总胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、体重指数、体脂率等。最终，有46～80个工具变量被分别采集用于预测各个暴露因素。再从结局相关汇总数据中也采集同一批工具变量。最后，协同统一它们的等位基因方向，形成最终的MR数据集。

1.3 MR分析

本研究应用随机效应模型的拟方差加权法(IVW)、MR-Egger法和MR-PRESSO法确定上述暴露因素与结局因素之间的因果关系。IVW要求所有工具变量均未受到水平多效性的影响[10]。MR-Egger法是允许所有的工具变量具有水平多效性，其结果更加保守，但不够精确[11]。MR-PRESSO法允许10%～20%工具变量受到水平多效性的影响，在存在水平多效性的情况下，MR-PRESSO法可以查找离群值，并给出剔除这些离群值以后的矫正MR结果[12]。3种方法均报告比值比、95%置信区间和P值。当IVW所得P值<0.05,且另两种方法的结果方向与IVW结果方向一致时，相关性被认为具有统计学意义。Cochran′s Q法被用来评估工具变量的异质性，MR-Egger截距法用于评估工具变量的水平多效性；两种方法均报告P值，当P<0.05时提示工具变量具有异质性或水平多效性[13]。

全部MR分析和敏感度分析均应用基于R 4.3.0软件的TwoSampleMR软件包完成。

2、结果

2.1 HDL-C脂质构成特征对冠心病风险的影响

如表1所示，IVW提示外周HDL-C水平以及HDL-C中的总脂质、胆固醇酯、胆固醇和磷脂水平升高均降低冠心病风险(均P<0.05),而HDL-C中的甘油三酯水平升高与冠心病风险的增加存在显著相关性(P=0.021)。MR-Egger法和MR-PRESSO法所报告的结果方向与IVW所报告的结果方向一致。此外，Cochran′s Q发现工具变量存在显著异质性，但是由于我们使用了随机效应模型的IVW进行因果推断，该异质性不会对本研究造成严重影响；而MR-Egger截距法则未发现显著的水平多效性。

表1 HDL-C构成特征对冠心病风险影响的MR研究

2.2 HDL-C脂质构成特征对心肌梗死风险的影响

如表2所示，IVW提示外周HDL-C水平以及HDL-C中的总脂质、胆固醇酯、胆固醇和磷脂水平升高均与心肌梗死风险的降低存在显著相关性(均P<0.05),而HDL-C中的甘油三酯水平升高与心肌梗死风险无显著相关性(P=0.056)。MR-Egger法和MR-PRESSO法所报告的结果方向与IVW所报告的结果方向一致。此外，Cochran′s Q发现工具变量存在显著异质性，但是由于随机效应模型IVW的使用，该异质性不会造成严重影响；而MR-Egger截距法未发现显著的水平多效性。

表2 HDL-C构成特征对心肌梗死风险影响的MR研究

2.3 HDL-C脂质构成特征对不稳定型心绞痛风险的影响

如表3所示，IVW提示外周HDL-C水平以及HDL-C中的总脂质、胆固醇酯、胆固醇和磷脂水平升高均与不稳定型心绞痛风险的降低存在显著相关性(均P<0.05),而HDL-C中的甘油三酯水平升高与不稳定型心绞痛风险升高存在显著相关性(P=0.013)。MR-Egger法和MR-PRESSO法所报告的结果方向与IVW所报告的结果方向一致。此外，Cochran′s Q发现工具变量存在显著异质性；而MR-Egger截距法则未发现显著的水平多效性。

2.4 HDL-C脂质构成特征对冠状动脉粥样硬化风险的影响

如表4所示，IVW提示外周HDL-C水平以及HDL-C中的总脂质、胆固醇酯、胆固醇和磷脂水平升高均与冠状动脉粥样硬化风险的降低存在显著相关性(均P<0.05),而HDL-C中的甘油三酯水平升高与冠状动脉粥样硬化风险升高存在显著相关性(P=0.037)。MR-Egger法和MR-PRESSO法所报告的结果方向与IVW所报告的结果方向一致。此外，Cochran′s Q发现工具变量存在显著异质性；而MR-Egger截距法则未发现显著的水平多效性。

表3 HDL-C构成特征对不稳定型心绞痛风险影响的MR研究

3、讨论

众所周知，HDL-C的主要作用是逆向转运胆固醇，其外周水平升高有利于胆固醇的代谢清除，从而对冠状动脉粥样硬化以及各种类型冠心病发挥保护作用。但是HDL-C的脂质成分十分复杂，每种成分是否均在该保护机制中发挥了作用，医学界尚无定论。本研究应用MR方法在基因水平上探讨HDL-C的多种脂质成分对冠心病的具体影响，所得结果可以使我们更加精细地认识HDL-C以及其在冠心病中的作用，也有助于我们更加深入地了解冠心病的发病机制，更加有针对性地完善其治疗措施。

本研究结果显示，HDL-C中的总脂质、胆固醇酯、胆固醇和磷脂均对冠状动脉粥样硬化以及各类冠心病具有保护作用，简要地说，这些HDL-C成分的水平每升高1个标准差可以使冠心病发病风险降低大约10%～20%。本研究还发现，HDL-C中的甘油三酯成分对上述大部分冠状动脉疾病发挥负面作用。简要地说，HDL-C中的甘油三酯水平每升高1个标准差可以使大部分的冠状动脉疾病发病风险增加大约10%～20%。我们推测，HDL-C中的脂质成分对冠心病的作用是多样性的，这些成分之间可能存在协同或者竞争关系。

表4 HDL-C构成特征对冠状动脉粥样硬化风险影响的MR研究

医学界已经对高密度脂蛋白(HDL)逆向转运胆固醇的机制有了比较深入的认识。新生的HDL呈盘状，可以摄取游离胆固醇，并在卵磷脂胆固醇脂酰转移酶的作用下将其转变为胆固醇酯，而盘状的HDL也会转变为球形的HDL3,在经过脂蛋白脂酶的作用进一步转变为HDL2,从而运回肝脏进行清除代谢。新生HDL的磷脂可以乳化和分解油脂，抑制冠状动脉粥样硬化的发生和进展[5]。同时磷脂与HDL-C中的其他成分相互协同，则构成了HDL-C抗氧化应激作用的关键物质基础，后者是冠状动脉粥样硬化的重要病理生理过程[6]。甘油三酯对机体健康的危害是明确的，外周循环中的甘油三酯是心血管疾病的主要危险因素[14]。脂肪组织的主要成分是甘油三酯，组织中的脂肪过度堆积显著提高了心血管疾病、2型糖尿病等疾病发病风险。而HDL-C中的甘油三酯含量可能与外周甘油三酯含量存在潜在关联，这一猜测可以合理解释本研究的结果，即HDL-C中的甘油三酯对冠心病具有负面作用。本研究结果显示HDL-C中的总脂质、磷脂和胆固醇成分在基因水平上对冠心病的发病起保护作用，而HDL-C中的甘油三酯则促进了冠心病的发病风险。

必须强调的是，本研究报告的上述关联性均属于基因层面的发现，随机对照试验是进行因果推断的金标准。但是，由于伦理原则和科研成本的限制，这种研究开展受到影响。而观察性研究设计相对简单，易于实施，可以对一些流行病学问题进行初步探索。但是，这种方法往往受到混杂因素及因果倒置的困扰，结果的可靠性不尽如人意。1986年，Katan首次提出利用等位基因在配子形成时遵循随机分配的原则，将待研究的表型转换为基因型进行疾病相关的因果推断，这种方法就是后来的MR研究[15,16]。这种新颖的方法可以很好地避免随机对照试验和观察性研究的不足。而MR方法的使用也是本研究的最主要优势。本研究不足之处是使用的受试者人群主要来自欧洲，HDL-C对冠心病的作用或许存在种族差异。因此，在条件允许的情况下，有必要针对亚洲或我国人群进行类似研究，以进一步充实我们对这一领域的认识。

参考文献:

[4]关旭敏,吴寿岭,夏云龙.高密度脂蛋白胆固醇对动脉粥样硬化性心血管疾病及肿瘤发生风险的影响[J].中国循环杂志,2023,38(7):711-716.

[14]刘芳,李兴升.富含甘油三酯脂蛋白及残粒与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系研究进展[J].山东医药,2024,64(4):110-114.

文章来源:李泽昆,马骁,杨俊体.高密度脂蛋白胆固醇脂质构成对多种冠心病风险的影响研究[J].中国医药,2024,19(07):970-974.