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谷氨酰胺治疗服用阿司匹林患者小肠黏膜损伤随机对照研究

2024-07-03 116 上传者：管理员

摘要：目的探讨谷氨酰胺对正在服用阿司匹林患者相关小肠黏膜损伤的治疗作用。方法选取2022年1月至2024年1月于首都医科大学附属北京安贞医院就诊正在服用阿司匹林，经胶囊内镜筛查有小肠黏膜损伤的患者为研究对象，采用计算机随机序列法分为干预组和对照组，干预组继续服用阿司匹林的同时加用复方谷氨酰胺肠溶胶囊治疗，对照组仅继续服用阿司匹林，不采取其他针对阿司匹林损伤的干预治疗，治疗2个月后再次行胶囊内镜检查。采用小肠内镜5级评分标准评价2组患者小肠黏膜损伤情况，研究的主要终点是2组患者小肠黏膜损伤评分的变化。结果成功入组并完成全部临床试验的共有43例患者，其中干预组22例，对照组21例。干预组治疗后小肠黏膜损伤评分较治疗前明显减低[1.0(0.0,1.3)分比2.0(2.0,3.0)分，P<0.001],对照组治疗前后小肠黏膜损伤评分比较差异无统计学意义[2.0(2.0,2.0)分比2.0(2.0,2.0)分，P=0.317]。干预组较对照组小肠黏膜损伤评分减低更多[1.0(1.0,2.0)分比0.0(0.0,0.0)分，P<0.001]。结论谷氨酰胺可以用于正在服用阿司匹林的患者以减轻相关小肠黏膜损伤。

关键词：
小肠黏膜损伤
心血管疾病
胃肠黏膜损伤
谷氨酰胺
阿司匹林
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心血管疾病是全球的主要死亡原因之一，2022年我国推算心血管疾病患者约3.3亿[1]。阿司匹林是心血管疾病预防和治疗的常用药物，可显著减少心血管不良事件，但却增加胃肠黏膜损伤的风险。阿司匹林相关小肠黏膜损伤越来越受到关注，我们团队前期报道服用阿司匹林的患者66.2%有不同程度的小肠黏膜损伤，其中20.6%表现为小肠糜烂或溃疡，60岁以上的患者小肠损伤比例更高[2],严重者可出现急性消化道出血、不明原因缺铁性贫血等，因此，迫切需要寻找对相关小肠黏膜损伤有效的治疗方式。米索前列醇、某些抗菌药物、益生菌均可能对阿司匹林相关小肠黏膜损伤有一定的治疗作用[3],但尚属于探索阶段，且某些药物(如米索前列醇)副作用也值得注意。谷氨酰胺主要用于治疗各种原因所致的急慢性肠道疾病，如肠道功能紊乱、肠易激综合征及非感染性腹泻。研究报道其能促进受损肠黏膜的修复及功能重建[4]。因此，本研究旨在探讨谷氨酰胺对服用阿司匹林患者小肠黏膜损伤的治疗作用。

1、对象与方法

1.1对象

本研究为单中心、随机、对照临床研究，以2022年1月至2024年1月在首都医科大学附属北京安贞医院就诊的服用阿司匹林3个月以上，经胶囊内镜筛查有小肠黏膜损伤的患者为研究对象，根据计算机生成的随机序列按照1∶1的比例随机分为干预组和对照组。本研究已通过首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准(KS2021023)。

1.2纳入、排除、剔除标准

纳入标准：①年龄18～80岁，服用肠溶阿司匹林时间≥3个月；②胶囊内镜筛查发现有小肠黏膜损伤；③同意接受本研究的治疗方案；④自愿签署知情同意书。排除标准：①近1个月内接受过对试验有影响的相关药物，包括抗菌药物、微生态制剂、抑酸药、激素、免疫抑制剂；②具有胶囊内镜检查禁忌证，包括疑似或已知的胃肠道梗阻、狭窄、瘘管或憩室等；③同时服用其他抗血小板药物或抗凝药物；④消化性溃疡活动期、消化道肿瘤、炎症性肠病；⑤伴有其他严重疾病不能配合者；⑥对阿司匹林、谷氨酰胺、聚乙二醇电解质散、高分子材料过敏者。剔除标准：①研究过程中，服用影响结局指标的相关药物者，如抗菌药物、微生态制剂、抑酸药、激素、免疫抑制剂；②资料不全影响疗效和安全性判断者。

1.3研究干预

干预组继续服用阿司匹林，并加用复方谷氨酰胺肠溶胶囊(地奥集团成都药业股份有限公司，本药为复方制剂，每粒含L-谷氨酰胺120 mg、人参50 mg、甘草50 mg、白术50 mg、茯苓50 mg,批号：220526)2粒/次，3次/d,治疗2个月；对照组继续服用阿司匹林，不采用其他针对阿司匹林损伤的干预治疗。治疗2个月后，所有患者均再次行胶囊内镜检查评价小肠黏膜损伤情况。

研究过程中，随机序列被放入按顺序编码、密封、不透光的信封中，当有合适的受试者入选时，研究助手按顺序拆开信封并将其分配入相应的组别。研究助手不参与本临床试验的其他部分。

1.4胶囊内镜检查

胶囊内镜(安翰科技武汉股份有限公司)检查流程根据《中国磁控胶囊胃镜临床应用指南(2021,上海)》[5]进行。

小肠黏膜损伤评分采用小肠内镜5级评分系统进行评价[6],小肠黏膜正常为0分，小肠见淤点或红斑为1分，有1～4处糜烂灶为2分，糜烂灶多于4处为3分，发现大块糜烂或小肠溃疡为4分。

胶囊内镜检查和报告的医师不清楚患者的分组情况，由2名经验丰富的副主任医师独立进行阅片，如意见不统一，将互相讨论最终达成统一诊断。

1.5研究终点

主要终点是从基线到治疗后小肠黏膜损伤评分的变化；次要终点是从基线到治疗后小肠红斑、糜烂、溃疡的改善情况。

1.6样本量估算

本研究是比较谷氨酰胺对服用阿司匹林患者小肠黏膜损伤的治疗类研究，以小肠黏膜损伤变化的差异作为主要研究指标。根据前期研究数据，预估谷氨酰胺治疗后小肠黏膜损伤评分减低(1.0±1.5)分，对照组小肠黏膜损伤评分减低(0.0±0.0)分。采用PASS 11软件两独立样本t检验计算研究所需样本量，取显著性水平(α)为0.05,把握度(1-β)为0.8,采用双侧检验，研究计划入选20例受试患者，考虑到10%失访和排除因素，最终每组入选22例。

1.7统计学方法

所有数据均采用SPSS 22.0统计软件进行分析。计量资料正态分布者以

表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；非正态分布者以M(Q1,Q3)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内比较采用配对样本Wilcoxon符号秩检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验，自身前后比较采用配对χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组患者基线资料比较

本研究最初纳入44例患者，其中干预组22例，对照组22例。在2个月治疗期间，对照组中1例患者由于反酸服用抑酸药影响试验结果，故予以剔除，最终成功入组并完成全部临床试验的共有43例患者，其中干预组22例，对照组21例。

2组患者年龄、性别、吸烟、饮酒比例、体重指数、服用阿司匹林时间及慢性疾病情况比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1服用阿司匹林并有小肠黏膜损伤的患者对照组和干预组临床资料比较

2.2 2组患者治疗前后小肠黏膜损伤评分比较

干预组基线小肠黏膜损伤评分为2.0(2.0,3.0)分，治疗2个月后小肠黏膜损伤评分为1.0(0.0,1.3)分，自身前后比较差异有统计学意义(P<0.001)。对照组基线小肠黏膜损伤评分为2.0(2.0,2.0)分，治疗2个月后小肠黏膜损伤评分为2.0(2.0,2.0)分，自身前后比较差异无统计学意义(P=0.317)。

干预组治疗后较治疗前小肠黏膜损伤评分减低1.0(1.0,2.0)分，对照组治疗后小肠黏膜损伤评分较基线减低0.0(0.0,0.0)分，二者相比差异有统计学意义(P<0.001)。

2.3 2组患者小肠红斑、糜烂、溃疡的比较

干预组基线红斑发生率为50.0%(11/22),治疗后红斑发生率为40.9%(9/22),治疗前后比较差异无统计学意义(P=0.508);干预组基线糜烂发生率为86.4%(19/22),治疗后糜烂发生率为18.2%(4/22),治疗前后比较差异有统计学意义(P=0.001);干预组基线有1例患者存在小肠溃疡，经治疗后好转。对照组基线和治疗后小肠红斑和糜烂的发生率比较[81.0%(17/21)比66.7%(14/21)、85.7%(18/21)比81.0%(17/21)]差异均无统计学意义(P=0.375、1.000),对照组基线和治疗后均无小肠溃疡发生。

干预组和对照组红斑改善率比较[18.2%(2/11)比17.6%(3/17)],差异无统计学意义(P=1.000),干预组糜烂改善率高于对照组[78.9%(15/19)比5.6%(1/18)],差异有统计学意义(P<0.001)。

2.4安全性

干预组和对照组在试验过程中，均未出现消化道出血等不良事件。干预组所有患者服用复方谷氨酰胺肠溶胶囊后均未出现不良反应。干预组和对照组行胶囊内镜时均未出现胶囊内镜嵌顿等并发症。

3、讨论

通过胶囊内镜观察到的阿司匹林相关小肠损伤通常表现为红斑、糜烂、溃疡、隔膜样狭窄等[7,8],与其他非甾体抗炎药引起的小肠损伤类型相比，阿司匹林引起的小肠损伤以红斑、糜烂更为多见[9]。服用阿司匹林患者发生的小肠黏膜损伤严重时会出现如急性消化道出血、不明原因缺铁性贫血等并发症，需要引起临床重视并进行干预治疗。

质子泵抑制剂通常用于治疗阿司匹林相关上消化道黏膜损伤，但研究显示其对于阿司匹林相关的小肠黏膜损伤，不但不具有保护作用，反而会加重损伤[10]。米索前列醇对阿司匹林相关小肠糜烂和溃疡有一定的治疗作用，但米索前列醇的副作用也同样需要引起重视[11]。我们团队的一项前瞻、随机、对照临床试验表明复合乳酸菌胶囊能减轻阿司匹林相关小肠黏膜损伤，主要可能与其改变肠道菌群构成相关，但仍有部分患者损伤不能达到满意的愈合[12]。目前，尚无明确指南推荐服用阿司匹林患者小肠黏膜损伤的最佳治疗方案。

有研究报道谷氨酰胺在动物实验中对小肠损伤有修复作用，谷氨酰胺是肠上皮细胞的能量物质，缺乏可诱导肠上皮细胞凋亡，补充可减少绒毛萎缩[13,14]。本研究采用随机对照的研究方法证实谷氨酰胺肠溶胶囊治疗后，服用阿司匹林患者的小肠黏膜损伤明显减轻，推测谷氨酰胺减轻阿司匹林患者小肠黏膜损伤的机制可能为：①谷氨酰胺通过维持肠道上皮内淋巴细胞稳态、抑制炎症反应和细胞凋亡来减少肠道损伤[15];②谷氨酰胺可改善组织灌注，增加肠细胞的能量合成，减少内质网应激，促进黏蛋白的合成，减轻对肠黏膜屏障的损伤[16];③谷氨酰胺通过激活Yes相关蛋白来改善细胞增殖，并加速受损肠黏膜屏障的更新[17]。

本研究中，谷氨酰胺改善的小肠损伤类型以糜烂、溃疡为主，治疗后红斑发生率虽有一定的减少，但差异无统计学意义。对比每一个患者前后两次胶囊内镜结果发现红斑发生位置并不相同，有些患者治疗前为糜烂样较深的损伤，但治疗后转为红斑样较轻的损伤，故考虑谷氨酰胺对所有类型的损伤均有一定的治疗效果，但可能由于阿司匹林的持续作用，损伤没有达到完全愈合。

本研究有一定的局限性，尽管样本量是根据前期预实验数据计算而来，但仍相对较小，且为单中心研究。本研究首次探索了谷氨酰胺对服用阿司匹林患者小肠黏膜损伤的治疗作用，后续将进行更大样本量、多中心研究以进一步确证相关研究结果。

综上所述，这项随机、对照临床试验显示谷氨酰胺可减轻服用阿司匹林患者的小肠黏膜损伤，是对阿司匹林相关小肠黏膜损伤治疗的有益探索。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

[1]《中国心血管健康与疾病报告2022》编写组.《中国心血管健康与疾病报告2022》概述[J].中国心血管病研究,2023,21(7):577-600.

[5]国家消化系统疾病临床医学研究中心(上海),国家消化内镜质控中心,中华医学会消化内镜学分会胶囊内镜协作组,等.中国磁控胶囊胃镜临床应用指南(2021,上海)[J].中华消化内镜杂志,2021,38(12):949-963.

[8]陈雪,高峰,张杰.采用磁控胶囊内镜观察肠溶阿司匹林对中老年患者胃和小肠黏膜损伤的研究[J].中国医刊,2019,54(12):1311-1314.

基金资助:北京市医院管理中心临床医学发展专项经费资助(XMLX202111)~~;

文章来源:陈雪,郎海波,张杰.谷氨酰胺治疗服用阿司匹林患者小肠黏膜损伤的随机对照研究[J].中国医药,2024,19(07):1024-1027.