高血压是以血压升高为主的一系列综合征，分为原发性和继发性。继发性高血压约占所有高血压的5%～10%。其中，肾血管性高血压是由单侧或双侧肾动脉主干或分支狭窄所引起的。肾动脉狭窄是指肾动脉主干，或者分支的一侧或双侧狭窄在50%以上，两端收缩压差≥20 mmHg或平均压差≥10 mmHg[1]。通过回顾性分析1999至2014年在阜外医院住院的2 047例肾血管性高血压患者的病因，发现前三名依次是动脉粥样硬化、大动脉炎和纤维肌发育不良。随着我国人口逐渐老龄化，动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(atherosclerotic renal artery stenosis, ARAS)的比例明显增加[2],占肾动脉狭窄病因的90%以上，其患病率在高血压人群中占1%～3%,而在继发性高血压人群中可达20%左右[1]。ARAS高血压逐渐受到更多关注。ARAS起病隐匿、呈进行性加重，激活肾素-血管紧张素系统(renin-aniotension-aldosterone system, RAAS),造成交感神经活性增加、动脉重构和血管收缩，激活炎症和氧化应激途径，减少肾脏血流，从而导致心功能不全和血压升高。部分肾动脉管腔由狭窄发展成闭塞，造成肾脏微循环缺血、肾功能下降和肾结构纤维化改变，继而促使血压持续升高，由此引发恶性循环[3,4]。如果临床上能做到ARAS的早期发现和早期干预，那么将对ARAS患者控制血压和提高生活质量有积极意义。

1、ARAS流行病学

在老年患者中如果有其他血管存在粥样硬化，则肾动脉粥样硬化的患病率会大大升高。例如：外周动脉疾病老年患者的ARAS患病率为12%～45%,冠状动脉(简称冠脉)疾病老年患者的ARAS患病率为5%～30%,腹主动脉瘤老年患者的ARAS患病率为2.6%～30%[5,6,7]。SAFIAN[8]报道，约51%的ARAS患者会在5年内发生肾动脉进行性狭窄，约16%的患者会从狭窄进展至闭塞，17%左右的患者会从单侧肾动脉狭窄进展到双侧肾动脉狭窄；这些进展的独立危险因素包括基线肾动脉狭窄>60%、收缩压高和糖尿病。因ARAS患者早期症状往往不太明显，患者不会感到明显不适，所以单凭临床表现来筛查ARAS难度很大[往往当临床上出现并发症和(或)行血管造影术时会有发现]。如在同时行冠脉造影和腹主动脉造影的1 235例诊断性心导管检查的患者中，30%的患者可能有ARAS,15%的患者肾动脉狭窄程度≥50%[9]。对297例高血压患者进行冠脉造影，发现34%的患者存在ARAS;19%的患者肾动脉狭窄程度≥50%;在肾动脉狭窄程度≥50%的患者中，19%～29%可发现双侧肾动脉狭窄[10]。由此可见，在对ARAS高血压患者进行血管造影检查时，常常会意外发现肾动脉狭窄。我国心血管疾病和高血压患者人数每年都在大幅增长，患者群体也十分庞大。ARAS作为继发性高血压的重要病因之一，值得引起医护人员重视。

2、ARAS与高血压的关系

ARAS的常见位置在肾动脉开口及其近端1/3处。心输出量的20%流向肾脏，以完成肾小球滤过，并为肾脏输送氧气。流经肾脏的血量和肾小球毛细血管压力共同决定了肾小球滤过率。当发生肾动脉狭窄时，肾脏灌注压下降，肾脏就会借助管球反馈机制和自身调节机制的代偿作用，维持肾小球滤过和机体血压。此时，前列腺素作用于入球小动脉使其血管扩张，而血管紧张素Ⅱ作用于出球小动脉使其血管收缩，二者共同调节以提高肾脏灌注，使肾灌注压下降减轻40%[11]。灌注压的降低也将刺激患侧肾小球球旁器肾素的释放，血管紧张素原通过肾素的作用转化为血管紧张素Ⅰ,再通过血管紧张素转化酶的作用转化为血管紧张素Ⅱ,最终促进肾皮质释放醛固酮[12]。

在具有正常灌注压和肾功能的肾动脉狭窄患者中，高肾素和血管紧张素Ⅱ促进血管收缩，增加外周血管阻力，导致血压升高，此高血压被称为“肾素依赖性高血压”[13]。然而，一旦发生双侧肾动脉狭窄或孤立肾动脉狭窄，由于缺乏健侧肾脏对高血压的利钠作用，水钠潴留更加突出，容量扩张反射性地抑制肾素分泌，因此，此高血压被称为“非肾素依赖性高血压”。当肾动脉狭窄程度>70%、跨狭窄部位收缩压差>20 mmHg时，严重的低灌注和肾小球滤过压的下降超过了肾脏的生理代偿能力，肾组织长期缺血缺氧，从而导致肾脏结构异常及功能紊乱，逐渐发展成缺血性肾脏病及肾功能衰竭[14]。大多数刚刚罹患ARAS的患者一侧肾动脉血管狭窄，所以大部分患者的肾功能为正常或轻微损伤，不会表现出明显症状，但随着肾动脉血管狭窄程度的加重和累及对侧肾动脉血管，会逐渐出现心血管疾病和肾功能不全的表现。一旦ARAS患者双侧肾动脉血管严重狭窄，就会造成肾动脉血流量减少、压力下降，肾脏微循环受损，引起缺血性损伤，肾小球滤过率下降，水钠潴留。此时，血压升高将难以控制，演变成难治性高血压，从而导致心脑血管事件及猝死的发生率升高。

3、ARAS的诊断线索

ARAS的诊断需要结合临床症状及各类辅助检查结果。根据相关专家共识，将以下几项列为ARAS的诊断线索[1,15]:① 有动脉粥样硬化性心血管疾病病史；② 持续高血压达2级或以上，伴有明确的冠心病、四肢动脉狭窄及颈动脉狭窄等；③ 持续血压≥160/100 mmHg,或既往血压控制良好，在未改变降压药物且无其他原因的情况下血压突然难以控制；④ 左心室射血分数正常，但反复出现一过性肺水肿；⑤ 难治性高血压；⑥ 体格检查中发现脐周血管杂音；⑦ 使用降压药物(尤其是ACEI/ARB)后血清肌酐水平明显升高或血压明显下降；⑧ 难以用其他原因解释的肾功能不全或非对称性肾萎缩；⑨ 低钾血症。临床上患者如果存在以上一条或多条诊断线索，则均应行进一步检查，以确诊或排除ARAS。

4、ARAS的检查方法

4.1彩色多普勒超声检查

肾动脉彩色多普勒超声检查(color Doppler ultrasonography, CDU)具有应用范围广、检查方便等特点，也是筛查肾动脉狭窄的首选方案，其特异性和敏感性均在90%以上[16]。CDU通过测量肾动脉主干及主要分支血管内的血流变化，间接反映肾动脉的狭窄程度，观察指标包括：收缩期峰值血流速度(PSV)、肾动脉与腹主动脉血流峰速度比值(RAR)、肾动脉PSV与肾内叶间动脉PSV比值(RIR)、血流加速时间(AT)、肾血流阻力指数(RI)等。目前，肾动脉狭窄(>60%)的诊断标准[17]如下：①PSV≥200 cm/s伴狭窄后湍流；②RAR≥3.5;③RIR>5.5。肾脏超声中的RI可作为判定血管重建术能否获益的一项观察指标[18],RI的升高可提示肾脏微循环受损。在RI>0.5的大多数情况下，肾动脉狭窄程度≥70%者适合行介入治疗；当RI>0.8时高度怀疑肾纤维化的可能[19],此时考虑无介入治疗指征，但上述观点仍需进一步试验印证。假阳性结果在彩超中很少出现，但有可能因误差而导致假阴性。CDU可以作为确诊ARAS后观察患者病情进展的一项检查，但其缺点在于很大程度上受肠道气体、肥胖等干扰因素的影响。

4.2肾动脉计算机断层血管造影

肾动脉计算机断层扫描血管造影(computed tomography angiography, CTA)对肾动脉血管主干及其主要和次要分支的狭窄程度具有很高的分辨率[20]。根据造影剂在肾脏显影的时间，可以大致评估肾脏血流分级及肾功能。CTA是诊断和鉴别诊断肾动脉狭窄的有力工具。ORMAN等[21]开展了一项回顾性分析，纳入行CTA与肾动脉造影的患者进行对比，得出CTA诊断ARAS的敏感性和特异性分别是90.0%和89.7%。ECHEVARRÍA等[22]分别采用CTA及肾动脉造影评估肾动脉狭窄的严重程度，结果显示CTA评估结果中有78.8%与肾动脉造影相同，有18.3%的肾动脉狭窄病变严重程度评估结果高于肾动脉造影，CTA诊断肾动脉狭窄的敏感性为96.5%,特异性为78.5%,准确性为85%。因为CTA检查需要注射20～30 s、剂量在130～150 mL的造影剂，所以肾动脉血管狭窄严重的患者可能存在慢性肾功能不全、肾功能衰竭的风险，使造影剂肾病的发生风险大大提高。CTA检查前，有必要通过血尿分析初步明确肾功能的情况；当肌酐>3.0 mg/dL时，不建议行CTA检查[23]。

4.3磁共振血管造影

磁共振血管造影(magnetic resonance angiography, MRA)无电离辐射，可用于测量肾动脉血流、肾脏灌注情况，大致评估肾功能，是较好的肾动脉狭窄无创检查方法[24]。MRA和数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)对肾动脉血管主干狭窄程度的评估结果基本相同，但在肾脏血管远端狭窄程度的评估上，DSA比MRA的漏诊率要低得多[25]。随着三维动态增强MRA逐渐进入医学视野，其无需注射造影剂的特点使患者不良反应的发生风险降低，且医生操作更为简单，成像速度加快，缩短了患者等候时间，更适用于动态观察疾病进展[26]。如患者体内有植入设备，则禁止应用MRA。MRA还可能引发幽闭恐惧症，针对有类似症状的患者，医生需要酌情考虑是否应用该仪器进行检查[27]。

4.4 DSA技术

DSA是肾动脉狭窄诊断的“金标准”,且此项检查对术中介入治疗还能起到指导作用。DSA对肾动脉狭窄的诊断敏感性达87.5%～90%,特异性达98%～100%[28]。在肾动脉造影中，均可清晰地观察到血管狭窄的位置、范围、狭窄程度，以及肾动脉血流是否形成侧支循环。根据文献[29,30,31]报道，通过运用光学相干断层显像和血管内超声这两种技术手段，可以在肾动脉造影检查过程中进一步评估血管管腔的狭窄面积、斑块的性质、血管腔钙化程度和血管内膜情况。DSA是一种微创的介入性检查，可能会产生许多并发症，造影剂肾病就是其中最为常见的。为了降低造影剂肾病的发生率，术者需要在患者手术前后应用大量生理盐水进行造影剂冲击排泄，但对于明确诊断肾功能衰竭的患者应禁止使用。

5、ARAS的治疗

ARAS治疗的主要目的是尽早恢复肾脏血供，以防肾动脉进一步狭窄对肾脏造成损伤，控制血压并预防高血压引起的相关靶器官损害。

5.1药物治疗

药物治疗是ARAS治疗的基石，主要目标是控制血压、降脂和稳定斑块、抗血小板聚集，降低心脑肾血管事件的风险，保护肾功能。目前，尚无大规模随机对照临床试验探索出针对肾动脉狭窄的最佳药物治疗方案。大多数ARAS患者的血压较难控制，会逐渐发展成难治性高血压。如果血压得不到有效控制，可能会导致靶器官损害，因此，降血压是ARAS药物治疗的关键。在五大类降压药中，首选钙通道阻滞剂(CCB)。国外研究结果显示，接受RAAS抑制剂治疗的ARAS患者的血压较低，更有可能达到治疗目标[32]。如果有明确的血清肌酐水平升高达265μmol/L以上、血钾>5.5 mmol/L、孤立肾和双侧肾动脉狭窄患者，则应禁止使用ACEI/ARB类降压药物。开始使用这类药物时，应重点检测尿量、电解质，并关注肾功能，但在RAAS抑制剂(包括ACEI及ARB类药物)用药期间，如出现少尿，或者是血清肌酐水平升高>0.5 mg/dL(44μmol/L)或较基线水平升高>30%时，建议减量或停用。在这种情况下的肾损伤通常是可逆的，但也表明患者可能存在较严重的肾脏血管性疾病。CHI等[33]分析显示，ACEI/ARB与CCB联合应用可更好地改善高血压患者的代谢功能和肾功能。动脉粥样硬化是一种全身性和进展性疾病，降脂药物和抗血小板药物也是ARAS药物治疗的重要组成部分。其中，降脂药物可以减轻肾动脉狭窄的严重程度，改善患者的长期生存率。国外一项随机对照研究显示，就肾保护作用而言，ARAS患者从强化降脂治疗中的获益比常规降脂治疗更显著[34]。ARAS患者接受抗血小板治疗是药物治疗中的重要一环，无论患者是否进行手术治疗，ARAS患者均应服用抗血小板治疗药物，根据不同个体的药物敏感性，建议长期服用阿司匹林或氯吡格雷。针对肾动脉狭窄抗血栓治疗，相关共识提出，单抗血小板治疗适用于ARAS患者的心血管疾病预防，建议在肾动脉支架植入术后至少进行1个月的双联抗血小板治疗[35]。

5.2血运重建术

血运重建术包括经皮动脉球囊扩张成形术、经皮动脉支架植入术等。据国外一篇meta分析总结，肾动脉狭窄患者选择肾动脉支架植入术在临床上更优于单纯肾经皮腔内血管成形术，但术后支架再狭窄的风险很大[36]。药物洗脱支架可能降低支架再狭窄的风险[37,38]。2022年发布的《中国高血压临床实践指南》推荐，对于ARAS合并难治性高血压、肾功能减退、一过性肺水肿或难治性心力衰竭的患者，可考虑肾动脉介入治疗[15]。近年来，几个大型随机对照试验研究[39,40,41,42]均未评估得出血运重建术对ARAS患者在控制血压和改善肾功能方面能取得很好的疗效。ASTRAL试验研究比较了血管重建术加药物治疗与单独药物治疗对806例动脉粥样硬化性肾血管疾病患者的影响，结果表明，血运重建术有很大的风险，且在改善肾功能及血压、降低肾脏/心血管事件或死亡率方面没有任何获益[39]。BAX等[40]在140例ARAS患者中的随机研究表明，患者出现了较为明显的围手术期并发症；行血运重建术后，ARAS患者术后肾功能未见改善，血压虽有所下降，但与药物治疗相比差异无统计学意义。CORAL试验结果显示，在预防心肾血管病变进展方面，血运重建术治疗ARAS未有明显获益[41]。RADAR试验虽因未达到基线统计量而提前终止，但现有结果显示在ARAS患者中，肾动脉支架植入术的降压效果与药物治疗相似[42]。以上试验因纳入患者的诊断标准不明确、患者人群选择有误和选择上存在主观局限性等原因，研究结果有待验证。随着ARAS患者年龄的增长、心血管危险因素的增多、血管斑块的堆积，肾动脉狭窄程度将进一步加重，肾脏出现缺血性萎缩。理论上，通过对血管腔内斑块的干预及介入治疗可使肾脏获益，但上述几个随机对照试验的结果不禁使我们反思，血运重建术究竟能否使ARAS患者真正获益?肾动脉血运重建术治疗效果不佳的原因是什么?相关国外研究显示，导致ARAS血运重建术治疗效果不佳的机制可能是，ARAS是慢性持续进展的疾病——由刚开始的肾血管狭窄使流经肾脏的血流减少、水钠潴留，到出现肾脏缺血缺氧造成肾功能损害[43];虽然上述过程是可逆的，但往往因患者无不适症状而未予以重视，所以导致肾脏逐渐激活炎症反应、氧化应激和间质纤维化相关的不可逆的进行性损伤。FARAHANI试验以雌性家猪为研究对象，结果表明肾脏的肾皮质微血管结构和肾小管周围毛细血管密度经血运重建术治疗得到改善，保存了线粒体的形态和功能，改善了肾小管损伤和肾小管间质纤维化，一定程度上缓解了肾损伤[44]。该团队随后的研究也证实，血运重建术对人类RAS后的肾脏线粒体损伤和肾血流动力学确实有所改善。文献[45,46,47]研究得出，ARAS合并难治性高血压患者接受血运重建治疗后，血压可得到有效控制。在血运重建干预前ARAS患者已存在肾功能不全(肌酐>2 mg/dL)、肾功能迅速恶化、严重双侧ARAS和蛋白尿量<1 g/d、全肾缺血(双侧ARAS或具有单肾功能的ARAS)的患者都有可能是血运重建治疗的获益人群[48,49]。对以下几类患者，不建议行血运重建术：① 肾脏萎缩(<7 cm);② 肾阻力指数>0.7;③ 患有肾脏实质性病变；④ 终末期肾病不伴近期肾功能急性下降。

6、小结与展望

ARAS药物治疗目前已得到认可并被应用于临床，但为了进一步提高疗效、提升ARAS治愈率，仍需要从血运重建治疗中探索。尽管国内外众多学者对此进行了大量研究，但尚存在很多问题亟须解决，尤其是介入治疗方面的适应证、受益人群的筛选等。由于ARAS起病隐匿、缺少早期特异性指标，因此易被临床医护人员忽视。如能从早期筛查指标入手，实现ARAS的早发现、早诊断、早治疗，则将会大大降低疾病的发生率、减轻对患者的危害。

参考文献:

[1]蒋雄京,邹玉宝.肾动脉狭窄的诊断和处理中国专家共识[J].中国循环杂志,2017,32(9):835-844.

[15]国家心血管病中心,中国医师协会,中国医师协会高血压专业委员会,等.中国高血压临床实践指南[J].中华心血管病杂志,2022,50(11):1050-1095.

[17]王健,王亚红,李建初.肾动脉狭窄规范化超声检查[J].中华医学超声杂志(电子版),2018,15(10):721-740.

[25]臧秀娟,鞠蓉晖,刘红梅,等.动态增强磁共振血管成像诊断肾动脉狭窄的临床价值[J].中国临床医学影像杂志,2007,18(9):654-656.

[26]邢春礼,孟广君.肾动脉三维对比增强磁共振血管成像的研究进展[J].国外医学(临床放射学分册),2007,30(4):284-288.

[28]窦艳娜,刘章锁.动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的诊断方法及精确性[J].诊断学理论与实践,2007,6(6):558-560.

基金资助:黑龙江省卫生健康委科研课题(2020-365);

文章来源:杨坤,张桂霞.动脉粥样硬化性肾动脉狭窄高血压的研究进展[J].实用心电学杂志,2024,33(02):175-180+185.