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白细胞介素6在病理性心肌重构中的研究进展

2021-02-05 522 上传者：管理员

关键词：
心力衰竭
心室重构
心肌梗死
白细胞介素6
细胞增殖
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白细胞介素(interleukin,IL)6是一种由多种细胞分泌产生的炎性因子,包括免疫细胞T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核-巨噬细胞,以及非免疫细胞内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞及瘤细胞等,主要作用于免疫系统及其他局部组织器官,调节先天性和适应性免疫反应。IL-6可参与多种细胞的转化、生长和调节,如刺激B淋巴细胞产生抗体、诱导T淋巴细胞增殖以及细胞毒性T淋巴细胞分化、肝细胞增殖和分化,此外IL-6也参与血管生成、胰岛素抵抗、线粒体活动等一系列机体生理反应过程。近年大量研究发现,病理性心肌重构发生发展过程中常伴有免疫异常表现,作为免疫调节重要因子之一,IL-6在心肌重构中发挥重要作用。现已明确心肌重构是慢性心力衰竭发生发展的基本病理生理机制。心力衰竭的治疗目标是预防和逆转心肌重构。研究表明,IL-6的持续产生与心肌重构的病理生理过程密切相关。为深入理解IL-6在病理性心肌重构中的作用,本研究主要对IL-6的分子结构、受体及信号转导和调控病理性心肌重构等方面的研究进展进行综述。

1、IL-6的分子结构

IL-6是IL-6超家族成员之一,人IL-6分子含有4个半胱氨酸和2个N-连接的糖基化位点[1]。IL-6蛋白结构包含3个不同的结合位点,即位点Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。IL-6通过位点Ⅰ与IL-6受体结合蛋白α(IL-6Rα)结合,并分别通过位点Ⅱ和Ⅲ与糖蛋白130(glycoprotein130,gp130)的细胞因子结合域D3和Ig样结构域结合,形成高效的信号转导复合物[2,3]。

2、IL-6受体及信号转导

IL-6受体主要由α链与β链2条肽链组成,其中α链IL-6Rα也被称为gp80或CD126,仅在部分细胞系中表达。IL-6Rα有膜结合型IL-6Rα(membrane-boundformofIL-6R,mIL-6Rα)和可溶性IL-6Rα(solubleformofIL-6R,sIL-6Rα)两种形式。mIL-6Rα主要表达于肝细胞、中性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞。mIL-6Rα的胞外片段被金属蛋白酶水解后可以形成sIL-6Rα,少部分sIL-6Rα也可以由IL-6Rα的mRNA选择性剪切产生[4]。gp130构成IL-6受体的β链,也称为CD130或IL-6Rβ,在所有细胞普遍表达,是IL-6细胞因子超家族共有的受体及信号转导分子。IL-6必须通过与IL-6Rα结合,才可激活gp130。

研究显示,与下游信号转导分子具有高亲和力的IL-6R复合物由两分子IL-6、IL-6Rα和gp130组成六聚体。现有研究发现,IL-6活性复合物形成主要通过以下3种途径:(1)经典信号途径:IL-6先与肝细胞或免疫细胞上mIL-6R结合形成IL-6/mIL-6R复合物,再募集gp130形成六聚体复合物,启动下游信号传导。该途径可以诱导急性期反应,促进细胞再生,抑制炎性反应[5]。(2)反式信号途径:IL-6与血液中sIL-6R结合形成复合物识别细胞膜上gp130,与之结合从而介导信号的传递,该途径激活后主要调节促炎性反应。现已证实,血液中70%的IL-6与sIL-6Rα结合,其余30%可能与mIL-6Rα结合或在血液中短暂存在。此外,可溶性gp130可特异性抑制IL-6的反式信号途径,且不会影响与mIL-6R相关的经典信号途径。因此,可溶性gp130可以用作区分IL-6介导不同信号途径的分子工具。(3)反式呈递信号途径:这是新近发现并且仅在动物模型中得到证实的一类传导途径,树突状细胞内IL-6和IL-6Rα形成复合物后被转运至细胞膜上,IL-6/IL-6Rα识别并结合T淋巴细胞膜上的gp130,启动T淋巴细胞内的信号转导[6]。

3、IL-6与病理性心肌重构

IL-6在病理性心肌重构的不同阶段可能发挥不同的调控功能。心肌发生急性损伤时,IL-6迅速升高,激活免疫细胞,保护心肌细胞免受氧化应激损伤,同时启动抗凋亡程序,但是IL-6持续升高会引起心肌细胞肥大,并降低心肌收缩功能,最终可能导致心力衰竭。许多研究表明,IL-6在压力超负荷、心肌梗死、糖尿病心肌病等不同病理因素刺激下诱导心肌重构的发生发展过程中发挥重要作用。

3.1IL-6与压力超负荷诱导的心肌重构

大量研究显示,IL-6是影响压力超负荷所致心肌肥厚与纤维化的关键信号分子,同时IL-6持续升高常伴随慢性炎性反应,引起心肌细胞损伤,最终导致心肌重构。有研究发现,IL-6缺失可明显改善主动脉缩窄术引起的心肌细胞横截面积增加、细胞凋亡、左心室肥大、心肌纤维化以及心功能障碍。与此同时,研究还发现,IL-6是血管紧张素Ⅱ和苯肾上腺素刺激心肌细胞肥大所必需的,该研究结果提示,IL-6缺失可以改善压力超负荷诱导的心功能降低。此外,Shi等[7]研究发现,治疗绝经后妇女骨质疏松症的药物巴多昔芬可以抑制IL-6/gp130信号通路的激活,并调节自噬,改善小鼠主动脉缩窄术后的心肌重构和心功能恶化,为心肌疾病的治疗提供新的思路。目前关于对IL-6影响心肌纤维化的研究较为丰富。心脏成纤维细胞是心肌组织中数量最多的细胞,健康成人心脏成纤维细胞分泌的胶原蛋白沉积水平较低,而病理状态下胶原蛋白过度沉积导致的纤维化在心肌重构过程中发挥重要作用。Chen等[3]研究发现,在血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥厚小鼠模型中,IL-6基因敲除小鼠相较于野生型小鼠,心脏间质及血管周围胶原沉积和巨噬细胞募集均明显减少。该研究提示,IL-6缺失可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化、炎症和细胞凋亡,这一结果表明,IL-6缺失在血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化和心功能障碍中具有保护作用。值得注意的是,与血管紧张素Ⅱ引起野生型小鼠收缩压升高和心肌细胞横截面积无明显变化比较,IL-6基因敲除小鼠在血管紧张素Ⅱ刺激后,血压无明显变化,而心肌明显肥大,为近年心肌肥厚可以独立于高血压而发展的观点提供了实验依据。同样,González等[8]研究证实,IL-6缺失可抑制血管紧张素Ⅱ和高盐饮食诱导的小鼠心脏炎症、纤维化和功能障碍的发展,同时不会影响小鼠血压的改变。此外,Ohkura等[9]研究发现,上游鞘氨醇1磷酸受体1增高可促进成纤维细胞产生IL-6,诱导心肌纤维化。上述研究均表明,IL-6缺失在心肌纤维化过程中的重要保护作用。

现有研究结果显示,IL-6主要通过以下2种方式促进心肌纤维化:(1)IL-6通过旁分泌调控心肌细胞与成纤维细胞的相互作用。Wang等[10]研究发现,低氧可刺激成纤维细胞IL-6表达增加,并以旁分泌的方式促进心肌细胞分泌血管生成因子。(2)IL-6可诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。Kumar等[11]研究发现,增加IL-6表达可导致心脏成纤维细胞的增殖、迁移,并转化为肌成纤维细胞。而最近研究同样发现,IL-6通过反式信号途径促进心肌纤维化这一病理过程。Chou等[12]研究发现,IL-6可通过反式信号途径增强心脏成纤维细胞中促纤维化相关因子表达。

尽管上述大量研究显示,IL-6在压力负荷诱导的心肌重构中发挥重要作用,但也有研究发现,IL-6对于心肌重构不是必需的。有研究发现,主动脉缩窄术后小鼠心肌组织IL-6表达明显增加,但野生型小鼠和IL-6基因敲除小鼠在左心室肥大、纤维化无明显差异,同时研究还发现,IL-6基因敲除小鼠抗炎因子IL-11水平显著降低,这一结果提示术后IL-6基因敲除小鼠心脏病理过程与野生型小鼠无差异,可能是由于IL-11的代偿作用所致。综上可见,虽然多项研究报道压力超负荷条件下IL-6诱导的病理性心肌重构,但是机体的代偿机制也可抵消IL-6缺失引起的心脏不良后果,但这种代偿机制尚不清楚,还需进一步研究。

3.2IL-6与心肌梗死后心肌重构

心肌梗死是心力衰竭的最常见原因之一。心肌梗死发生后,心肌细胞出现坏死、凋亡以及纤维化等一系列病理反应过程,促进心肌重构的发生发展,其中炎性反应对于这一病理过程至关重要。临床研究显示,初次接受PCI的ST段抬高型心肌梗死患者,其血清IL-6水平变化与心肌梗死面积和心功能状态密切相关。Groot等[13]同样发现,ST段抬高型心肌梗死患者24h血清IL-6升高、IL-6Rα/IL-6比值下降,与心肌梗死面积增大以及心肌梗死4个月后心功能下降相关,而sIL-6R和gp130表达水平改变对心肌梗死面积和心功能变化无明显影响。MIRACL研究中,急性冠状动脉综合征患者IL-6水平与病死率相关,但与非致命性急性冠状动脉综合征的再发无关。这些临床研究结果均提示,早期干预IL-6水平可保护缺血心肌免受进一步的损害。

IL-6在心肌梗死后心肌重构中的作用机制尚不十分明确。在小鼠心肌梗死模型中,与野生型小鼠比较,IL-6基因敲除小鼠心脏短轴缩短率、左心室射血分数以及纤维化程度显著改善,28d生存率明显升高[14]。同时研究发现,心肌梗死术后IL-6基因敲除小鼠心脏组织中抗炎性M2型巨噬细胞明显增加。早前已有研究指出,IL-6可诱导M2型巨噬细胞分泌促进成纤维细胞活化的细胞因子,那么小鼠心肌梗死模型中IL-6敲除改善病理性心肌重构,可能是通过调节巨噬细胞极化和成纤维细胞活化,从而创造有利于梗死心肌修复的环境。有研究也证实,转化生长因子β1促进缺氧大鼠成纤维细胞中IL-6表达,从而诱导肌成纤维细胞增殖和纤维化,表明IL-6参与成纤维细胞活化这一过程[10]。此外,IL-6还可促进促凋亡因子表达,抑制抗凋亡因子Bcl-2,进一步加剧缺血导致的心肌细胞凋亡。同样,应用药物降低心肌组织中IL-6表达可显著改善心肌梗死诱导的心肌重构,Han等[15]应用中成药芪苈强心治疗,可通过抑制转化生长因子β1和NF-κB信号传导通路,降低IL-6水平,明显改善心肌梗死术后8周小鼠心脏炎性反应及纤维化程度,并促进心功能恢复。

虽然大量临床和基础研究显示,IL-6增高可加剧心肌梗死后病理性心肌重构,但这一结论仍具有争议性。Hartman等[16]研究发现,阻断IL-6R可能对心肌梗死后心脏重构具有潜在的不利影响。因此,IL-6在心肌梗死后心肌重构的具体机制仍存在争议,还需更多研究进一步证实。

3.3IL-6与糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是指无冠状动脉疾病、高血压或其他病因的糖尿病患者的特异性心肌病变。炎症在糖尿病心肌病发展中起着至关重要的作用,而糖尿病心肌病被认为是糖尿病患者心力衰竭的主要诱因。临床研究发现,2型糖尿病患者血清IL-6水平高于正常人。此外,左心室收缩功能异常的糖尿病患者血清IL-6水平显著增加,与左心室病理性重构具有相关性,提示IL-6可能成为诊断早期糖尿病心肌病患者的标志物[17]。Zhang等[18]研究发现,在链脲佐菌素诱导的小鼠糖尿病模型中,IL-6通过增强转化生长因子β1和抑制纤维化相关微小RNA-29,促进高糖诱导的成纤维细胞胶原蛋白产生,而IL-6缺失可显著改善糖尿病小鼠心功能,并减轻心肌间质纤维化。同时大量研究显示,多种药物可通过抑制IL-6水平改善糖尿病心肌病的病理性心肌重构。Zuo等[19]研究发现,伊伐布雷定在不影响糖尿病小鼠血糖水平的同时,可降低IL-6mRNA表达,减少心肌细胞凋亡和胶原蛋白沉积,并改善心脏功能。此外,有研究发现,百里香醌通过降低IL-6并促进核因子E2相关因子2活化,白皮杉醇通过降低IL-6并调节核因子E2相关因子2/血红素氧化酶1和NF-κB途径,阻止炎症进展,增强抗氧化能力,改善糖尿病引起的大鼠心脏损伤[20,21]。

4、小结

大量研究显示,IL-6在压力超负荷、心肌梗死、糖尿病心肌病等诱导的病理性心肌重构中均发挥重要作用。IL-6通过调控炎症损伤、氧化应激、心肌细胞凋亡等多种途径影响心肌肥厚与纤维化,进而参与病理性心肌重构的发生发展,但其具体作用机制仍存在争议。改善心肌病理性重构是有效降低心血管事件发生率、病死率的重要措施。IL-6对于心血管疾病的预警、检测、治疗和预后的判断具有重要意义,对其抑制剂的研发具有广阔的治疗前景。因此,对IL-6进行深入研究可能为病理性心肌重构的防治提供新的策略。

刘立柏,黄思慧,唐其柱.白细胞介素6在病理性心肌重构中的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(02):211-213.