心肌梗死及其并发症如心功能衰竭、恶性心律失常等，常可危及患者生命。如何减少心肌梗死的发病率以及改善梗死后心脏功能成为当下研究热点。纳米技术的出现为医学发展提供了多样化的平台，纳米载药作为纳米医学的一项分支，最初多应用于肿瘤研究领域，近年来在心血管领域也发展迅速。本文从心肌梗死的发病机制入手，介绍了纳米载药在心肌梗死及其并发症防治中的应用和未来发展前景。

1、心肌梗死

1.1心肌梗死的发病机制

心肌梗死大多是动脉粥样硬化(atherosclerosis, As)长期发展的结果，其病理生理机制主要与内皮功能障碍相关，内皮细胞受损导致黏附分子过表达，进而募集循环免疫细胞，特别是单核细胞并黏附在内皮上，进而渗入内皮下分化为巨噬细胞[1]1]。巨噬细胞吞噬内皮下的氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL),随后转化为泡沫细胞，最终形成坏死核心。坏死核心的扩大以及新生血管生成等都可导致不稳定性斑块破裂出血并引发血管内血栓，一系列反应引发持续性的动脉痉挛，最终使管腔闭塞[2]2]。心肌梗死后由于冠状动脉血供严重受损使大量心肌细胞死亡，即使恢复血液再灌注，心肌组织内仍可能发生能量代谢障碍，同时伴随缺血缺氧引发的氧自由基大量堆积，心肌细胞内Ca2+超载和炎症级联反应，导致线粒体功能障碍以及心肌损伤进一步加重，甚至并发恶性心律失常、心肌纤维化和心力衰竭等[3]3]。

1.2心肌梗死的治疗

目前针对心肌梗死的治疗主要是保护心脏功能，尽可能使缺血性心肌的面积减小，避免梗死范围的进一步增加，及时处置心肌纤维化、严重心律失常、心力衰竭以及各种并发症，防止患者猝死。

对于急性期的患者，通常会进行手术治疗。常见的手术方法包括经皮冠状动脉介入治疗及冠状动脉搭桥术等。药物治疗则通常包括硝酸酯类、抗凝抗血小板类、他汀类等，有助于控制狭窄引起的局部缺血。心肌梗死康复后应用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI),有助于控制心室的不良重塑，避免发生心力衰竭[4]4]。然而基于传统药物递送系统的治疗策略具有一定的局限性，包括血浆半衰期短、药物清除过快以及非病变器官的分布等，通常需要提高给药剂量来维持病变处有效药物浓度，肝毒性、肾毒性等不良反应也随之增加。因此寻找能有效控制心肌梗死及梗死后并发症的新型药物递送策略是心肌梗死治疗的一个重要目标。

2、纳米载药

2.1纳米材料

纳米粒子通常由多种有机材料(包括脂质体、胶束、聚合物、透明质酸等)、无机材料(包括量子点、氧化铁、介孔硅、石墨烯以及碳纳米管等[5]5])、金属或这些材料组合而成。近年来受到广泛关注的金属-有机框架(metal-organic framework, MOF)纳米载体，是由金属离子和有机配体组成的高度网络结构聚合物，将聚乙二醇(poly ethylene glycol, PEG)包裹在MOF纳米材料表面，不仅孔径大且孔径可调，载药量大，还减轻了先天免疫系统对纳米载体的清除作用[6]6]。细胞载体与纳米载药技术的结合也是近年来的研究热点，利用循环细胞的天然功能克服纳米制剂的免疫原性[7]7],同时提高其生物相容性，比如利用血小板膜及红细胞膜包裹纳米颗粒(nanoparticles, NP)装载雷帕霉素，已经证实可以在体外避免被巨噬细胞吞噬，且体内实验中治疗效果也优于传统纳米载药方式[8,9]8-9]。当前在心肌梗死防治方面应用最广泛的纳米材料主要包括脂质体、胶束、树枝状聚合物、金属NP和聚合物NP(图1)。

图1.纳米药物载体类型

2.1.1脂质体

脂质体是利用类脂质双层包裹药物，经过复杂工序形成的微囊泡[10]10]。脂质体的两亲结构可以分别为疏水性和亲水性药物在脂质双分子层内的结合提供潜力。近年来，许多脂质体制剂被开发，用于As及心肌梗死的防治。2010年Lobatto等[11]11]制备装载糖皮质激素的脂质体，利用血管的高通透性将糖皮质激素运送至斑块内，显著减少了斑块内巨噬细胞和新生血管的数量，同时未见明显毒性，这表明该脂质体制剂可作为抗As从而减少心肌梗死发生率的优质药物制剂。

2.1.2胶束

胶束是由脂质或溶解在水中的两亲性分子自组装而成，具有球形、层状和棒状等多种形状。它一般由疏水核和亲水外壳组成，其中核为不溶性药物的装载空间，外壳为核与外部环境之间的保护界面[12]12]。与脂质体相比，胶束的粒径更小，负载能力也相对较低。此外，由于胶束体积更小、空间结构更紧凑，显示出更强的缺血心肌通透性和对病变的靶向性。除了常规药物递送外，胶束还可以靶向斑块中的特定组分。Peters等[13]13]制备了一种含抗凝血剂的新型胶束，并对其表面进行修饰以主动靶向斑块中的纤维蛋白，结果显著增加了病变血管的抗凝血酶活性，从而减低斑块破裂的风险。

2.1.3聚合物纳米颗粒

聚合物NP由多种不同结构的天然或合成大分子组成。聚合物的改变使NP的粒径和表面电荷等特性也发生变化，药物通常以溶解、包封、包埋或共价连接等不同的策略整合到NP中，其中可生物降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid, PLGA)应用最为广泛。早有文献报道采用乳化溶剂扩散法将药物包裹在PLGA NP内，可以通过介导炎性细胞的募集来控制药物的释放，并抑制斑块的不稳定[14]14]。

2.1.4金属纳米颗粒

金属NP是由纳米尺寸的金属构成，包括铁、金、银等，其作用主要与自身性质有关。金属NP通常尺寸更小，因此表现出较其他NP更特殊的物理、化学和生物学特性。目前主要应用于成像、靶向给药和光热疗法等方面[15]15]。

2.1.5树枝状聚合物

树枝状聚合物具有特定的三维结构，包括主结构和微环境，靶向性的抗体、基因等生物活性物质修饰于其主结构的外围基团上。这种高度支化的材料具有高相对分子质量、高面容比、低特性黏度和高生物相容性等优点。树枝状聚合物有多种类型，其中聚酰胺-胺树枝状聚合物广泛用于药物递送，该聚合物在生理温度下水解过程缓慢，因此有助于提高药物的缓释性。Dobrovolskaia等[16]16]已经证明，减少聚酰胺-胺的正电荷可以抑制血小板聚集，提示其可以作为修复内皮损伤或者抗血栓形成的潜在制剂。

2.2靶向方式

正常组织微血管内皮细胞连接紧密，负载药物的纳米载体一般相对分子质量较大，不易通过血管壁。As发展过程中伴随的血管通透性增加为纳米载药提供了途径，能够将药物从管腔侧传递到斑块内部(图2)。

图2.纳米药物靶向斑块策略

被动靶向主要利用病变血管的高通透性和高保留性，进入血液循环的纳米药物也可被炎症细胞(单核细胞或巨噬细胞)摄取，进而迁移到斑块炎症处发挥作用。有研究表明，在As进展期或心肌梗死、血栓形成时，随着血管内膜向外(管腔侧)生长，管腔随之狭窄，斑块血流量增加，从而流体剪切力增加。针对这一特点，血液剪切敏感型NP应运而生。Holme等[17]17]制备的凸透镜状的脂质NP,既能维持正常血管的结构稳定，也可以利用结构变化在高血液剪切力的作用下，通过血液循环将药物释放至斑块。随着对心肌梗死发展过程中特定细胞和分子的深入研究，研究者们提出针对其病变特点的主动靶向策略以提高药物对心血管病变的靶向递送效率。主动靶向主要是通过一个或多个靶点对纳米载体进行功能修饰，使药物能够到达特定位点发挥作用。比如当心肌梗死发生时，血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensinⅡtype 1 receptor, AT1)表达升高，Dvir等[18]18]通过在脂质体上修饰能与ATI特异性结合的配体，将脂质体靶向定位至梗死心肌。随着纳米载药的发展，本身表现出固有靶向性的天然纳米材料也引起了研究者们的兴趣。其中最常用到的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)作为一种内源性脂质NP,不仅可以通过胆固醇逆向转运清除斑块内的胆固醇，还可以将脂类、蛋白质和内源性miRNA转运至受体细胞发挥作用[19]19]。2019年Jiang等[20]20]利用重组HDL制备的双重靶向NP有效促进了斑块的消退，这些研究都为心肌梗死的防治提供了新思路。

无论是被动靶向、主动靶向，还是近年来研究较多的固有靶向以及利用响应性纳米材料对病变微环境的靶向方式[21]21],最终的靶向效率都与NP本身生物和物理性质紧密相关。心肌梗死的发展阶段、类型、位置、血管壁剪切率、血液成分等因素都可能影响纳米制剂的靶向性。

3、纳米载药在心肌梗死及其并发症诊断中的应用

除了现有的诊断手段，结合特定显影剂的分子成像对心肌梗死及其预后的判断至关重要。新型分子成像是实现实时、快速、精准定位的关键[22]22]。有文献报道，对氧化铁NP进行修饰使其靶向定位于含有凋亡巨噬细胞的斑块，可以准确评估斑块的易损性[23]23]。此外有研究者利用超顺磁性氧化铁NP来区分正常心肌与梗死心肌[24]24],但仅检测梗死面积不能真实反映缺血损伤的严重程度。Lipinski等[25]25]提出利用钆和荧光标记的脂质体对小鼠心肌缺血再灌注模型中的心肌损伤进行检测，结果证明急性事件发生24 h后，脂质体能优先靶向心肌损伤区域。心肌梗死愈合过程涉及炎症通路的激活，巨噬细胞在梗死后清除坏死组织并促进血运重建和功能修复中可能起重要作用。为了实现无创检测梗死心肌愈合处巨噬细胞的浸润，Sosnovik等[26]26]设计了一种可以被巨噬细胞吞噬的荧光顺磁性氧化铁NP,通过荧光断层扫描和磁共振成像准确显示正在愈合的梗死区域。近年来也有研究者通过将肌腱蛋白C抗体与氧化铁NP结合，使其能靶向梗死后尚存活的心肌细胞，进而对梗死后心肌存活情况和预后进行评估[27]27]。新生血管和胶原蛋白也可以作为心肌梗死的成像靶点。Oostendorp等[28]28]利用环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(cyclic Asn-Gly-Arg, cNGR)多肽对顺磁量子点进行修饰，cNGR与在心肌梗死区血管内皮细胞表面上的CD13靶向结合，利用体内分子磁共振成像和体外双光子激光扫描显微镜可以选择性、无创地检测梗死后心肌的血管生成。双峰成像追踪巨噬细胞也可以同时显示斑块内的结构和组成，亦是一种很有前景的深度筛选易损斑块中巨噬细胞和脂质沉积的方法。

4、纳米载药在心肌梗死及其并发症治疗中的应用

4.1心肌梗死

控制As的病程进展和斑块的稳定性对心肌梗死的防治至关重要。近年来，抗炎类细胞因子对As的治疗作用备受关注。然而全身给予游离的抗炎分子如白细胞介素10(IL-10)不仅成本高，半衰期短，还具有较多的不良反应。有研究者利用PLGA和PEG共同制备的聚合物NP装载IL-10,通过与斑块内的Ⅳ型胶原蛋白靶向结合并缓释药物，有效增加了纤维帽厚度并且缩小坏死核心，防止易损斑块的形成[29]29]。Nakashiro等[30]30]通过向ApoE-/-小鼠注射负载吡格列酮的聚合物NP,有效抑制了斑块的破裂。研究表明，细胞表面趋化因子受体2(chemokine receptor 2,CCR2)高表达于巨噬细胞等炎症细胞中，Leuschner等[31]31]应用脂质体承载能够沉默CCR2的siRNA,通过静脉注射将siRNA注入心肌梗死小鼠体内，有效减少巨噬细胞的聚集及心肌的梗死面积。

4.2心肌缺血后再灌注损伤

心肌梗死发生后强调尽早使缺血心肌能够得到血液再灌注，而冠状动脉再灌注有时反而可导致心肌细胞死亡，进行性加重组织的损伤，称为心肌缺血后再灌注损伤。Ichimura等[32]32]将负载匹伐他汀的PLGA NP静脉注射入猪心肌缺血后再灌注损伤模型中，发现其心肌梗死的面积显著减少，且4周后左心室射血分数明显改善，同时对血压、心率及生物化学指标等没有明显影响。Yajima等[33]33]发现静脉注射前列腺素类似物Ono-1301 NP能够明显改善再灌注损伤模型的心肌血流量，并且NP在缺血心肌组织中表现出选择性积累和长期滞留现象。2020年Sayed等[34]34]利用树枝状NP负载miRNA,有效地将miRNA导入大鼠原代心肌细胞，防止再灌注后导致的心肌细胞死亡，这表明纳米载药可能是针对心肌梗死后缺血再灌注损伤的一种新型治疗方法。

4.3心律失常

心肌梗死患者中，同时并发心律失常者较常见，而心室颤动则是心肌梗死早期尤其是患者入院前的主要死因。胺碘酮是当前被认为可用于治疗致死性心律失常最有效的药物之一，但胺碘酮在心肌梗死患者中的应用仍存在导致血压偏低以及非心源性死亡等局限性。Takahama等[35]35]利用脂质体负载胺碘酮静脉注射大鼠心肌梗死再灌注模型，发现不仅降低了恶性心律失常的死亡率，还减轻了单纯胺碘酮引起的血流动力学改变。

4.4心室重构

心肌梗死后心肌细胞死亡和基质降解导致先天免疫系统被激活，中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等都聚集在受损心肌处，炎症的持续刺激使心肌梗死和心室重构进一步恶化。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2,NOX2)作为心脏活性氧的主要来源，在梗死心肌中表达上调且与心室重构有关。一项研究使用可酸降解的聚酮颗粒作为NOX2 siRNA的递送载体，注射入小鼠梗死心肌后发现不仅成功抑制了NOX2的上调，还显著改善了心脏功能[36]36]。有研究报道称，巨噬细胞吞噬凋亡细胞后，miRNA-21表达上调，促进炎症反应的缓解，Bejerano等[37]37]利用透明质酸硫酸盐与钙离子介导的核酸络合，这种自组装的NP将miRNA-21模拟物导入心肌巨噬细胞，诱导梗死区巨噬细胞的表型由促炎型向抑炎型转变，心肌梗死后血管新生增加，心肌细胞凋亡减少，左心室重构减轻。

5、结语与展望

综上所述，现有的研究表明纳米载药在心肌梗死及其并发症的防治中具有很大潜力。相比于传统药物递送方式，纳米载药可以根据不同病理机制及治疗策略，将不同的配体引入相应纳米载体中并靶向结合病变部位，更有效地针对梗死区域提高药物浓度以改善心肌血运，具备靶向治疗能力。但由于快速的血液流动，以及多种血细胞和免疫细胞的频繁相互作用，暴露在各种生物分子如趋化因子和细胞因子中的纳米载药很难达到理想的诊疗期望。为了使基于纳米药物的治疗效能最大化，未来需要更多聚焦于NP的结构设计、靶向性、稳定性以及安全性等方面[38]38]。理想中的诊疗NP主要包括以下部分：选择性结合特定分子的配体；高载药量纳米载体；合适的药物以及药物释放的可控性(图3)。与此同时，还需要对涉及新靶点和有效药物的探索，包括如何借助纳米载药促进心肌梗死后心肌细胞的再生等新思路[39]39]。

总之，纳米载药为心血管疾病的治疗提供了一个非常有前景的平台，随着对治疗靶点以及相应病理生理机制的探索，纳米载药定会为心肌梗死等心血管疾病的防治开辟新的领域。

图3.理想NP需要具备的特性

参考文献：

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文章来源：朴明慧,曲文博,刘冰,田进伟.纳米载药在心肌梗死及其并发症防治中的应用[J].中国动脉硬化杂志,2021,29(11):989-994.