编者按：重大慢病是全球致死和致残的首位原因，是当前人类所面临的全球性健康挑战。随着我国人口老龄化的发展，重大慢病的发病率有持续增高的趋势，重大慢病的防治倍受关注和重视。中医湿证具有起病隐匿、缠绵难愈、累及多脏腑器官的特点，是多种重大慢病的基本证候。国内外学者针对心脑血管病、免疫相关疾病等重大慢病的防治策略，倡导战略前移，重视预防，与中医“治未病”思想不谋而合。中医“从湿论治”对于重大慢病防控，特别是降低过早死亡率、致残率和复发率，提高人们健康水平具有重要意义。

广东处于沿海地区，气候潮湿，是湿证的高发地区，具有研究湿证得天独厚的条件。省部共建中医湿证国家重点实验室以提高中医湿证与慢病防治水平为宗旨，经过多年发展，形成了具有优势和重要意义的四个研究方向——理论源流与内涵、发病机制与规律、早期预警与干预、临床转化与治疗。利用现代科学技术手段，围绕湿证科学问题开展系统性研究，有可能破解重大慢病防治的一系列难题，“从湿论治”可望取得突破性进展，具有重要意义和临床应用价值。

本刊设立“中医湿证研究”栏目，将省部共建中医湿证国家重点实验室近期的研究结果以专栏形式发表，旨在让读者了解中医湿证的研究现状和前沿热点，也为其他科研人员研究湿证提供参考。由于目前实验室大部分临床和基础研究还在进行当中，此次仅刊登部分病证结合动物模型、临床回顾性特征分析等方面的论文，后续将继续刊登湿证临床和基础研究方面的论文，以不断丰富栏目的全面性。

代谢综合征（Metabolic syndrome,MetS）是一组在代谢上相互关联的危险因素（包括肥胖、高血糖、血脂异常以及高血压）聚集发病的临床症候群[1]，是当下全球性流行的健康问题，具有发病率高、并发症多等特点[2-3]。在发达国家，MetS的患病人数估计超过成年人口的25%[4]。我国MetS患病率为33.9%（男性31.0%，女性36.8%），约4.54亿成年人患有MetS[5]。诸多研究[6-9]证实，MetS与全因死亡率、心血管疾病发生率的升高密切相关。目前关于MetS的治疗措施主要是在生活方式干预的基础上强化降压、控制血糖、纠正血脂紊乱等，医疗策略较为局限，且具有难执行、副作用多等弊端[10]。

MetS属中医学“消渴”“脾瘅”等范畴，中医药在防治MetS上具有一定优势[11-12]。目前普遍认为湿证是代谢性疾病的共同基础[13]。作为MetS发病的重要病理基础，干预湿证有助于防治MetS及其相关并发症[14-15]。茯苓泽泻汤出自《金匮要略》，由茯苓、泽泻、甘草、桂枝、白术、生姜组成，是苓桂术甘汤与泽泻汤合方，具有温阳利湿化饮的功效。研究[16-23]表明，苓桂术甘汤可通过改善胰岛素抵抗或抗氧化等作用治疗肥胖、非酒精性脂肪肝、高血压等代谢性疾病。泽泻汤也被证实具有降血脂、改善非酒精性脂肪肝的作用[24-25]。临床研究发现，茯苓泽泻汤能通过提高胰岛β细胞功能，调节肾阴亏虚型2型糖尿病患者的糖脂代谢功能[26]，其对阳虚湿阻型血脂异常的治疗作用与血脂康胶囊相当[27]。实验研究[28]表明，茯苓泽泻汤可以改善高脂血症大鼠的血脂水平，并且通过抗氧化等作用对血管内皮功能的完整性发挥一定的保护作用。目前关于茯苓泽泻汤的研究总体尚少，其对MetS的治疗效应证据尚不充分。因此，本研究拟通过设计小样本随机双盲对照临床试验，初步观察茯苓泽泻汤联合生活方式对湿证MetS的临床效应。

1、资料与方法

1.1研究对象及分组

2021年2月20日～2021年7月20日在广东省中医院治未病中心共招募受试者168名，经过线上初筛、意愿征询及到院评估（包括BMI及腰臀围测量、血压测量、血糖及血脂水平检测等），最终共纳入40例受试者。将受试者随机分为对照组和试验组，每组各20例。该研究方案经广东省中医院伦理委员会批准，批文号：BF2020-145-01；所有受试者均签署知情同意书；中国临床试验中心注册登记号：ChiCTR2000035323。

1.2西医诊断标准

参考《中国2型糖尿病防治指南（2017版）》[29]中关于MetS的诊断标准，具备以下3项或3项以上即可诊断：（1）腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰围（WC）男性≥90 cm，女性≥85 cm。（2）高血糖：空腹血糖（FBG）≥6.1mmol·L-1或糖负荷后2h血糖≥7.8 mmol·L-1，和/或已确诊为糖尿病并治疗者。（3）高血压：收缩压（SBP）≥130mmHg(1mmHg≈0.133kPa）及/或舒张压（DBP）≥85mmHg，和/或已确认为高血压并治疗者。（4）空腹甘油三酯（TG）≥1.70 mmol·L-1。（5）空腹高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)<1.04 mmol·L-1。

1.3中医诊断标准

参考省部共建中医湿证国家重点实验室2020年9月发布的《中医湿证诊断标准》，具备以下1项特异性指标或具备3项敏感性指标即可诊断为湿证：（1）特异性指标：舌苔腻、舌苔厚、舌苔水滑、头重如裹、周身沉重、四肢困重、关节重着不利、头发油腻、口中黏腻、大便黏腻不爽、带下量多/阴囊潮湿；（2）敏感性指标：形体肥胖、头昏蒙、思睡、怠惰懒动、汗出不畅、面部秽浊、痰多、胸部满闷、口不渴饮、口淡无味、口气重、纳呆食少、脘腹胀满、便溏、腰膝酸困、关节肌肉酸楚/痠痛、舌体胖大、脉滑、脉濡、脉缓。

1.4纳入标准

①18～75岁；②符合湿证诊断者；③符合MetS诊断者；④自愿参与此项课题研究，签署知情同意书者。

1.5排除标准

①肾病综合征、甲状腺功能减退、肝脏疾病等引起的继发性血糖、血脂、血压异常者；②由药物引起的血糖、血脂异常者；③经过治疗后SBP≥180 mm Hg或DBP≥110 mm Hg者；④经过药物治疗后FBG≥11.1 mmol·L-1者；⑤经过口服药物治疗后总胆固醇（TC）≥6.22 mmol·L-1或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4.92 mmol·L-1或TG≥3.39 mmol·L-1者；⑥精神病、恶性肿瘤、严重心脏疾病、血液系统疾病、脑血管意外、严重创伤或重大手术后的受试者；⑦妊娠、哺乳期妇女或计划在试验期怀孕或其配偶计划怀孕者；⑧过敏体质或可能对本药物过敏者；⑨其他不能长期合作者。

1.6脱落及剔除标准

受试者自行终止或受试者失访等作脱落处理。入组后受试者对方案依从性不佳，对方案实施不足80%或突发疾病、病情加重或实行手术，病情程度较重，影响方案实施者作剔除处理。

1.7随机与盲法

①随机：随机化分组采用随机数字表法。由第三方借助SAS软件将40个数字按照1∶1比例随机分为A、B两组，保存随机数字表并保密。受试者按照就诊顺序获得分组信息，随机分配序列被放入按顺序编码、密封不透光的信封中，交由临床研究者使用。②盲法：研究采用随机双盲安慰剂对照，安慰剂与中药汤剂在外观、包装、口味、气味上基本保持一致，并由第三方发药系统平台发放给受试者，发放情况均记录在案。所有研究者、受试者在规定开盲前处于盲态。

1.8干预措施及对照措施

①干预措施：试验组予茯苓泽泻汤汤剂口服，处方：茯苓48 g、泽泻24 g、白术18 g、生姜24 g、桂枝12 g、生甘草12 g，由指定药厂（康美药业公司）统一制成代煎汤剂。药厂按照随机数字表进行分配包装，外包装袋印制生产厂家及药品编号。每剂煎煮得到300 mL药液，分为2袋，即每天分2次服用，一次1袋（150mL）。②对照措施：对照组予安慰剂汤剂口服，安慰剂成分主要包含淀粉、糊精、食用色素（焦糖色素、柠檬黄色素），同样由指定药厂（康美药业公司）统一制作。安慰剂从外包装及口味上与汤剂基本保持一致，服用剂量及方法同试验组。③其他干预措施：两组均予健康宣教，主要包括健康饮食模式及运动方式。根据中国居民平衡膳食模式，建议受试者限制热量摄入，以清淡饮食为主，食物品种宜多样化，改变高热量饮食等不良习惯。控制油盐摄入量，多食用蔬菜，减少糖及代糖饮料摄入，改变烟酒等不良嗜好。同时建议受试者每日保持30 min以上的有氧运动，包括慢跑、瑜伽等。试验过程要求受试者如实记录试验日志，包括每日饮食、运动及用药情况等信息。④合并用药：如果受试者在试验期间因各种疾病需服用药物（包括针对MetS各代谢异常组分的治疗药物），需要在病例观察表中详细记录疾病名称、起病时间、病程、药物名称、开始服药时间、剂量、服用方法、频次等信息，并要求受试者记录在试验日志里。在试验期间，受试者不再接受除参与试验前已在服用的基础用药及试验用药外的其他治疗MetS各代谢异常组分的措施，包括但不限于西药、其他中药汤剂、针灸、穴位埋线等，不接受糖皮质激素等可能影响糖脂代谢的药物。⑤干预周期：两组均以4周为1个疗程，共观察4个疗程。

1.9结局指标评价

在基线、干预第8周±3 d、干预第16周±3 d时对以下结局指标各评估1次。血液样本于空腹至少6 h状态下采集。

1.9.1主要结局指标

(1)MetS诊断相关指标：WC、SBP、DBP、TG、HDL-C、FBG;(2）中医湿证评分：采用本研究团队按照国际通用量表研制方法所制定的《中医湿证评估量表》[30]进行评分，包括中医症状30项，每项采用0分（无）、1分（轻）、2分（中）、3分（重）、4分（极重）计分，总分最高为120分，分数越高表示湿证越严重。

1.9.2次要结局指标

(1）代谢相关指标：身体质量指数（BMI）、TC、LDL-C、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、尿酸（UA);(2）炎症因子：C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α(TNF-α）、白细胞介素6(IL-6）。

1.1 0安全性评价

①安全性指标：血常规、尿常规、肝功能、肾功能；②不良事件与不良反应：记录研究期间两组发生的不良事件与不良反应。

1.11数据处理及统计学方法

本试验为探索性试验，为明确茯苓泽泻汤对MetS的治疗效应，以符合方案受试者分析（per-protocolsubjectsanalysis,PPS）人群作为疗效评价涉及人群。应用Epidata 3.1软件编写数据录入模块，并采用双份录入、相互核查的原则。采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析；计量资料符合正态分布的以均数±标准差（±s）表示，非正态分布的以M(P25,P75）表示；计数资料以频数或率表示，采用卡方检验或Fisher精确检验。根据是否符合正态分布采用独立样本t检验或Mann-Whitney U秩和检验比较两组组间独立计量资料；采用配对t检验或Wilcoxon符号秩和检验比较组内前后差异。设显著性水平为α=0.05，以P<0.05为差异具有统计学意义，置信度为95%。

2、结果

2.1一般情况

试验流程见图1。研究期间入组40例，脱落7例，其中试验组脱落3例，均因受试者个人原因失访；对照组脱落4例，包括1例受试者因个人原因失访，3例受试者出现不良事件。最终完成研究共计33例，其中试验组17例，对照组16例。试验组男性10例，女性7例，年龄24～72岁，平均年龄（51.41±11.36）岁。对照组男性8例，女性8例，年龄25～68岁，平均年龄（48.25±12.51）岁。

在既往病史方面，试验组17例受试者中有7例已经明确诊断为高血压病，3例已经明确诊断为高脂血症；对照组16例受试者中有3例已经明确诊断为高血压病，1例已经明确诊断为糖耐量异常，5例已经明确诊断为高脂血症。合并用药方面，试验组有6例接受常规药物治疗（包括络活喜1例，拜新同3例，安博维1例，科素亚1例）；对照组有4例接受常规用药治疗（包括络活喜1例，安博维1例，立普妥1例，疏肝降脂片1例）。

图1茯苓泽泻汤联合生活方式干预湿证代谢综合征的试验流程图

Figure 1 Flow chart of the trial of Fuling Zexie Decoction combined with lifestyle for the intervention of metabolic syndrome of dampness syndrome

经统计，两组在性别、年龄、合并用药等基线资料方面的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。结果见表1。

2.2两组受试者治疗前后MetS诊断相关指标的比较

表1两组受试者的人口学资料比较[（±s）或例（%）]

分别对两组的结局指标进行干预前后组间比较，结果见表2。结果显示，两组受试者基线期的WC、SBP、DBP、TG、HDL-C、FBG水平无明显差异（P>0.05），具有可比性。在干预后第8、16周时，两组的WC、SBP、DBP、TG、HDL-C、FBG水平亦无明显差异（P>0.05）。

分别对两组的结局指标进行组内干预前后比较，结果见表3。与基线期比较，试验组的FBG、HDL-C水平在干预第8、16周时均明显下降（P<0.05);WC水平在干预第8周时明显下降（P<0.05）。与基线期比较，对照组的SBP水平在干预第8、16周时明显下降（P<0.05);WC、DBP水平在干预第8周时明显下降（P<0.05）。

2.3两组受试者治疗前后湿证量表评分的比较

分别对两组的湿证量表评分进行干预前后组间比较，结果见表4。结果显示，两组间基线期湿证量表评分无明显差异（P>0.05）。在干预第8、16周时，两组湿证量表评分亦无明显差异（P>0.05）。

表2两组代谢综合征诊断相关指标的组间比较

表3两组代谢综合征诊断相关指标的组内比较

表4两组湿证评分的组间比较

分别对两组湿证量表评分进行组内干预前后比较，结果见表5。与基线期比较，试验组的湿证量表评分在干预第8、16周时明显降低（P<0.05），而对照组干预前后组内比较无明显差异（P>0.05）。

表5两组湿证评分的组内比较

2.4两组受试者治疗前后次要结局指标的比较

分别对两组的次要结局指标进行干预前后组间比较，结果见表6。结果显示，两组基线期的BMI、TC、LDL-C、HOMA-IR、UA、CRP、TNF-α、IL-6水平无明显差异（P>0.05）。在干预第8、16周时，两组的次要结局指标亦无明显差异（P>0.05）。

分别对两组次要结局指标进行组内干预前后比较，结果见表7。与基线期比较，试验组的BMI、LDL-C水平在干预第8、16周时均明显下降（P<0.05);CRP水平在干预第16周时明显下降（P<0.05）。与基线期比较，对照组的IL-6水平在干预第8、16周时明显下降（P<0.05）；在干预第8周时HOMA-IR水平明显下降（P<0.05),LDL-C水平明显升高（P<0.05);BMI水平在干预第16周时明显升高（P<0.05）。

2.5安全性评价

所有受试者干预前后血常规、尿常规、肝肾功能、心电图检查均未见明显异常，未发生严重不良事件。研究期间，试验组未发现不良事件；对照组发现3例不良事件，经评估后认为，与试验用药的相关性均为“可能无关”。

3、讨论

代谢综合征（MetS）流行范围广、发病率高，是心脑血管疾病的高危因素[31]，积极寻求对MetS有效的治疗手段具有重要意义。中医药在治疗MetS方面具有独特优势，有助于改善患者体质、缓解症状[32]。痰湿体质作为代谢性疾病的共同基础，也是MetS发生发展的病理条件[33-34]，脾虚痰湿是其关键病机[35-36]。茯苓泽泻汤源自《金匮要略》，具有温阳利湿、健脾化饮的功效，与MetS的基本病机相符。方中茯苓、泽泻利水渗湿，白术、甘草健脾补中，桂枝、生姜温阳化湿，全方以甘淡为主，补泻兼施，健运中土，温化痰饮水湿，调和阴阳[37]。

研究[38]表明，“茯苓-泽泻”药对含有多种调控血脂的成分，可以通过激活AMPK信号通路，以及调控肠道微生物等多方面改善痰浊证大鼠的血脂代谢水平。白术能通过促进骨骼肌及棕色脂肪组织的能量代谢，进而改善肥胖小鼠的肥胖症状及糖耐量异常[39]。白术能显著降低bd/db小鼠的血糖、TG、TC、HOMA-IR及内毒素等水平，可能是通过调节GLP-1R/PI3K/PDX-1途径和肠道微生物区系来改善糖代谢[40]。“桂枝-茯苓”作为温阳化气利水的经典药对，其能通过对水液代谢的双向调节改善慢性心力衰竭大鼠的心脏病理改变[41]，体现了治疗痰饮病以“温药和之”的原则。

表6两组次要结局指标的组间比较

表7两组次要结局指标的组内比较

本研究结果显示，组内干预前后比较，相较于基线期，试验组的FBG、BMI、LDL-C水平及湿证量表评分在干预第8、16周时均明显下降，WC水平在干预第8周时明显下降，CRP水平在干预第16周时明显下降；而对照组的SBP、IL-6水平在干预第8、16周时明显下降，WC、DBP、HOMA-IR水平在干预第8周时明显下降。结果说明，两组干预措施在一定程度上均能改善MetS代谢及炎症指标水平。而与单纯生活方式干预相比，联合茯苓泽泻汤干预在改善湿证水平及对血脂、血糖的改善方面呈现出更好的调控作用。但是两组间的差异尚不明显，可能与本研究样本量较小相关。

本研究在应用中药复方干预的同时，也强调生活方式的干预。《中国2型糖尿病防治指南》[1]指出，生活方式干预是MetS的一线治疗措施。目前，地中海饮食（Mediterranean diet）、终止高血压膳食（The dietaryapproachtostophypertension,DASH）等常被推荐为适合改善MetS等代谢性疾病的饮食模式，而相关临床试验也证实了健康的饮食模式有助于降低MetS的发病风险[42]。同样的，定期的运动训练也是MetS的基础治疗措施之一[43]，能有效改善腹型肥胖，减轻腹部脂肪堆积，改善心肺功能，有利于防治MetS[44]。但是生活方式的改变对MetS患者具有一定难度，依从性欠佳。本研究中，单纯生活方式干预的对照组受试者在16周的干预后SBP、IL-6有一定改善，但其他指标改善情况不明显。

本研究为随机对照试验，样本量计算是随机对照试验设计中必不可少的环节之一。根据前期文献调研进行样本量计算[11]，试验组为中药复方干预，对照组为安慰剂干预，以MetS患者的BMI为观测的结局指标，对照组的BMI均数为（26.50±2.25)kg·m-2，预计中药复方治疗后可下降1.07kg·m-2，设双侧α=0.05，把握度为90%；根据样本量计算公式：n=(Zα+Zβ)2×2σ2×（2δ)-1，计算得n=49，即试验组及对照组各需要49例。但由于本试验为预试验（Pilot study），目的旨在探索研究的可行性及初步探索茯苓泽泻汤干预MetS的有效性和安全性。在开展大型研究前进行预试验，能为正式临床试验的开展提供依据，方便对试验设计、实施等进行验证及优化，减少资源浪费[45]。一般认为，预试验无需进行严格的样本量计算，而依据我国新药注册管理办法，Ⅰ期临床试验样本量应至少为每组20～30例[46]；也有研究[47]报道，预试验应至少有30例受试者才足以进行参数估算。因此，本项预试验以每组20例纳入受试者，共计40例。

综上所述，本研究作为探索性小样本临床试验，研究结果初步表明茯苓泽泻汤联合生活方式干预有利于对湿证MetS人群的FBG、BMI、LDL-C、CRP等代谢及炎症相关指标的调控，并有助于改善湿证水平，对心脑血管疾病等重大疾病的一级预防有积极意义，可为下一步的大样本临床试验及基础实验提供证据支持。但本研究尚存在一定的局限性，作为探索性临床预试验，样本量较小，试验结果可能存在一定误差；其次，未进行停服药物后的远期随访，缺乏长期疗效评价。

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基金资助:省部共建中医湿证国家重点实验室课题(SZ2020ZZ10,SZ2020ZZ11,SZ2021ZZ3201,SZ2021ZZ3202);广东省中医药管理局项目(201507003);广州市基础研究计划项目(2060206);

文章来源:林少琴,王成澄,徐清,等.茯苓泽泻汤联合生活方式干预湿证代谢综合征的临床试验[J].中药新药与临床药理,2024,35(10):1453-1461.